Síndrome del X Frágil

Lo que el Pediatra debe Saber

Dr. Nelson R. Gómez Gómez. Residente de III año. Pediatría y puericultura, Universidad de Antioquia
Dr. Jaime Carrizosa M. Neurólogo Infantil. Hospital Universitario San Vicente de Paúl.

Resumen

Se revisan los aspectos históricos, genéticos, clíni-cos y de seguimiento del retardo mental por el síndrome de X frágil.

Palabras claves: retardo mental, X frágil, clínica, seguimiento.

Abstract

Historical, genetic, clinical and follow up aspects of fragile X syndrome are revised.

Key words: Mental retardation, fragil X, follow up, clinical aspects.

Introducción

Saber que el síndrome del X frágil o síndrome de Martin-Bell, como también se le conoce, es la causa más común de retraso mental de carácter hereditario y la segunda causa de retraso mental de etiología genética, después del síndrome de Down, es la principal motiva-ción para dedicar estas páginas a describir de un modo breve lo más relevante de esta entidad clínica, que todos nosotros hemos tenido la oportunidad en algún momen-to de tener al frente, así no lo hubiésemos percibido.

Basta con decir que es un trastorno hereditario liga-do al cromosoma X con un patrón de herencia singular. Su incidencia es de 1 por cada 1,500 varones y 1 por cada 2,500 mujeres. La penetrancia es variable entre in-dividuos de una misma familia y, por lo tanto, las mani-festaciones clínicas igualmente van a expresarse de for-ma diversa (Sherman, 1985).

Historia

El retraso mental afecta aproximadamente a un 3% de la población general. El concepto de retraso mental ligado al cromosoma X ha ido desarrollándose a lo largo de los últimos cincuenta años, gracias a una serie de excelentes estudios. Ya en 1939 Penrose había señala-do un notable predominio de varones afectados por retra-so mental, hecho que posteriormente fue confirmado por Lehrke en 1972, estableciendo ya de una manera defini-tiva, la existencia de una forma de retraso mental ligado al cromosoma X. En 1943 Martin y Bell publicaron las características clínicas, incluidas la macroorquidia y la facies típica, que fueron corroboradas en 1981 por Richards y cols. En 1969 Lubs describió una anormali-dad citológica en la parte terminal del brazo largo del cromosoma X, en cuatro varones afectados por retraso mental en tres generaciones de una misma familia; a esta zona se le denominó punto frágil. Este descubri-miento permaneció en el más completo olvido hasta que diversos investigadores, como Sutherland y Howard, pusieron de manifiesto y a la vez confirmaron la existen-cia de este cromosoma X frágil denominándolo síndro-me del cromosoma X frágil.1

Sin lugar a dudas una contribución muy importante en el entendimiento de este síndrome surge a partir de 1991 cuando Verkerk y cols. identificaron el gen implica-do que, al sufrir la mutación, va originar todo el trastorno genético propio de este síndrome; a este gen se le de-nominó FMR-1 (Fragile Mental Retardation).2, 3

Genética

Este síndrome de etiología génica ligada al cromo-soma X, presenta una característica inusual en su trans-misión: una tercera parte de las portadoras manifiestan retraso mental, aunque, por lo común, de grado menor que el de los varones. Además, se observa que alrede-dor de 20 % de los varones portadores del gen mutado son clínica y citogenéticamente normales, pasando a todas sus hijas un estado de premutación (y por lo tanto asintomáticas), pero transmitiendo la enfermedad a casi al 100% de sus nietos varones y alrededor de un 50% de sus nietas.1,2,3,7,8

El mecanismo principal que causa este síndrome se describe dentro de una nueva clase de anomalías llamadas mutaciones dinámicas, producidas por la ex-pansión anómala de una secuencia repetitiva de la tripleta de nucleótidos CGG (citosina, guanina, guanina). Esta mutación se localiza en una región no codificante del primero de los 17 exones del gen FMR-1 ubicado en el brazo largo del cromosoma X. Este gen produce una proteína que se expresa en el cerebro y varios tejidos y su ausencia va a causar las manifestaciones clínicas del X frágil (Ashley y cols. 1993). La amplificación del número de tripletas en cada nueva generación va a pro-ducir cuadros clínicos cada vez más severos.1,2,3,6

En las personas normales, el número de repeticio-nes varía de 5 a 50. Una primera expansión de esa región de 50 a 200 repeticiones, llamada premutación, confiere el estado de portador, que no se expresa en el fenotipo ya que la proteína se sigue fabricando. Este pri-mer estadío mutacional se comporta distinto según el sexo de la persona que lo transmite a su descendencia: 1) Cuando lo transmite un varón premutado no sufre una nueva expansión y por eso todas sus hijas serán porta-doras; 2) Cuando lo transmite una mujer, esa mutación se expande a una premutación mayor o a más de 200 repeticiones constituyendo la mutación completa. Esta mutación produce un silenciamiento del gen al no produ-cir la proteína y afecta fenotípicamente al individuo.2,3,6

Clínicamente se manifiesta con retraso mental de intensidad variable en el 100% de los varones; en las mujeres se encuentra el retraso mental en el 33 % de ellas, un 33 % tendrá inteligencia limítrofe y el 33 % restante, una inteligencia normal.6

Clínica

Aunque los varones afectados exhiben una serie de elementos que permitirán la sospecha, el síndrome del X frágil presenta manifestaciones clínicas variables. Es importante destacar el carácter hereditario de esta con-dición, por lo que debemos indagar la historia familiar de retraso mental o trastornos del comportamiento.

Las personas afectadas por el síndrome del X frágil son, por lo general, saludables y no sufren problemas médicos mayores atribuibles al síndrome, y tienen, ade-más, una expectativa de vida normal.1

En la mayoría de ellos se observa un fenotipo espe-cial, caracterizado por:1

1.Dismorfias faciales: cara alargada y estrecha, fren-te amplia, boca grande con labios gruesos, incisivos superiores grandes, paladar ojival, mentón prominente, orejas grandes, nariz con base ancha.

2.Manifestaciones neurológicas: destacándose entre ellas las siguientes:

Retraso mental: el grado de compromiso intelec-tual de los varones varía desde la dificultad de aprendi-zaje, con un cociente intelectual en el límite de lo nor-mal, hasta deficiencias graves que se modifican con la edad. Las mujeres suelen mostrar un retraso mental más leve, aunque también pueden sufrir problemas de aprendizaje escolar.1,2,3

Es posible que las adquisiciones motoras estén dentro de límites normales y que los padres recién no-ten el retraso cuando los afectados demoran en adqui-rir el lenguaje.

Problemas conductuales: son la principal caracte-rística de esta alteración y constituyen el mayor motivo de consulta. Casi el 90% de los pacientes va a mani-festar trastornos de hiperactividad con déficit de aten-ción, que se hacen evidentes ya al final de la etapa preescolar. Así mismo, es bastante frecuente un com-portamiento “autista” en un alto porcentaje de ellos, caracterizado por estereotipias tales como aleteo de manos, girar sobre sí mismo, pobre contacto visual, auto agresiones como morderse los dedos, las manos, la ropa o golpearse alguna parte del cuerpo, por lo que con frecuencia les diagnostican como autistas o sicóticos en los primeros años de vida, retrasando de esta manera el diagnóstico adecuado.1,2,3

Trastornos del lenguaje: constituyen uno de los prin-cipales motivos de consulta. Hay un notorio retraso en la adquisición, ecolalia, anomalías del ritmo, déficit en la abstracción verbal y habla en letanía, entre otros.1,2,3,4

3. Macroorquidismo: con función testicular normal, presente en el 80% al 90% de los pospúberes y sólo en el 20 % de los prepúberes. Parece obedecer a una alte-ración subyacente de la función hipotálamo-hipofisiaria-gonadal en estos pacientes, que explicaría también la pubertad precoz verdadera en algunas mujeres afecta-das (Moore y cols. 1990).1

4. Displasias del tejido conectivo: se observa una hiperextensibilidad de los dedos de las manos, pectus excavatum, luxación de las articulaciones de los dedos de los pies, pies planos. Al igual que otras anormalidades del tejido conectivo pueden presentar-se anormalidades cardíacas, en especial prolapso valvular y dilatación aórtica.1,3 Se han observado casos de otitis media recidivante, que podrían guardar rela-ción con la displasia del tejido conectivo, la hipotonía u otros factores desconocidos.

Neuroanatomía

Los hallazgos han sido limitados, ya que sólo se observan aberraciones neurológicas importantes de for-ma ocasional en las pruebas diagnósticas rutinarias como la imagenología y la monitorización de poten-ciales evocados; así mismo, se han realizado muy pocos estudios post-mortem. No obstante, un estudio mostró que se produce una significativa reducción de las dimensiones del vermis posterior del cerebelo, con un aumento de volumen del cuarto ventrículo en compa-ración con los controles.1,5

Se ha sugerido la existencia de una lesión hipo-talámica específica responsable de algunas de las ma-nifestaciones clínicas.1