Discusión, Granulomatosis de Wegener

La Granulomatisis de Wegener es una vasculitis granulomatosa necrotizante de pequeño vaso, que tiene una predilección clínica por la vía aérea superior, pulmón y riñón. La causa no es clara, pero se piensa que los mecanismos inmunes juegan un papel clave en la fisiopatología de la enfermedad.

En 1931, Klinger describe el primer caso de esta enfermedad que comprometia varios órganos, como una forma « borderline» de poliarteritis nodosa. Pero en 1936 y 1939, Friedrich Wegener publica tres casos, que analizó por historia clínica y autopsia, describiendo un proceso granulomatoso que comprometia la vía aérea superior, pero principalmente las arterias y el riñón, estos pacientes habían muerto por falla renal y sepsis1.

En 1954, Godman y Churg reportan en detalle 22 casos de autopsias obtenidos en la literatura. De esta primera serie reportada en la literatura médica inglesa se derivó el conocimiento de la conocida tríada diagnóstica clásica de la Granulomatosis de Wegener: 1. la inflamación granulomatosa necrotizante del tracto respiratorio superior e inferior, 2. vasculitis necrotizante generalizada que compromete las venas y arterias pequeñas, y 3. la glomerulonefritis necrotizante1.

Luego los doctores Carrington y Averill Liebow introdujeron el concepto de Granulomatosis de Wegener limitida, a la cual se referían cuando la enfermedad afectaba al pulmón únicamente. Los pacientes respondían muy favorablemente a la monoterapia con prednisona, pero más tarde encontraron altas tasas de recaídas. En 1975, Richard A. DeRemee y col. propusieron la clasificación del ELK en inglés, donde la letra E (ear) se refiere al oído, nariz, y garganta; la L (lung) pulmón; y la K (kidney) al compromiso del riñón. La identificación del compromiso implica que cualquiera de los tres o una combinación pueden estar involucrados1.

En 1982 se describen los ANCAS como unos anticuerpos dirigidos contra ciertos antígenos presentes en los neutrófilos en pacientes que padecian afecciones virales por arbovirus; en 1985 se describe una fuerte asociación entre la presencia de estos anticuerpos y el desarrollo de granulomatosis de Wegener. Estos ANCAS han sido clasificados según el patrón de inmunofluorescia en dos grupos principales:patrón perinuclear y patrón citoplasmático, este último dirigido contra la proteinasa 3 de los neutrófilos cuya presencia es muy característica de granulomatossis de Wegener, no tanto así el patrón perinuclear, que se puede presentar en una gran variedad de enfermedades, como en la granulomatossis de Churg straus y poliarteritis microscópica por nombrar algunas.

Desde nuestro punto de vista el gran valor de los Ancas en la práctica clínica está no solamente en el diagnóstico y manejo de la granulomatosis de Wegener sino también en su seguimiento y probablemente de acuerdo a la extensión de la enfermedad, ayudan al clínico en el diagnóstico precoz de las exacerbaciones, lo cual facilita el manejo y por supuesto disminuye las secuelas; otro aspecto de gran interés en el análisis de estos anticuerpos es que probablemente están involucrados en eventos patogénicos asociados con la granulomatosis y no solamente son evidencia de epifenómenos serológicos. Probablemente eventos como la infección favorezcan la activación neutrofílica y la expresión de la proteinasa 3 con la consiguiente respuesta inmune.

En 1990, el American College of Rheumatology desarrolla unos criterios diagnósticos para la clasificación de la Granulomatosis de Wegener, pero por la naturaleza de estos criterios, estos no pueden ser usados para establecer el diagnóstico en paciente individuales, sino que permiten diferenciar la enfermedad de otras formas de vasculitis así como hacer estudios comparativos multicéntricos ya que se estaría hablando “el mismo idioma”1.

En 1992, la Conferencia consenso de Chapel Hill, en Carolina del Norte, USA, definió la enfermedad como una inflamación granulomatosa que compromete el tracto respiratorio, y una vasculitis necrotizante que afecta a pequeños y medianos vasos (capilares, venúlas, arteriolas y arterias), lo que indica que la confirmación histopatológica del compromiso granulomatoso del tracto respiratorio aislado no es explícitamente requerido, como si la evidencia radiológica o los hallazgos al examen físico, los cuales son altamente predictivos de la patología granulomatosa y pueden ser suficiente1.

Por eso hoy en día el diagnóstico de la Granulomatosis de Wegener depende de la correlación clínica patológica y de la serología.

Epidemiologicamente, pocos estudios han permitido estimar la incidencia de la enfermedad, pero se habla de un incidencia anual de 0.5 a 0.7 por millón en 1970, y con la introducción de los ANCAs de 2.8 por millón en 19801. La prevalencia en los Estados Unidos es cerca de por lo menos 3 por 100.000, con una relación hombre-mujer de 1:1. La mayoría de los pacientes son de raza caucásica (80- 97%) y Afro-Americanos (2-8%). La edad promedio del diagnóstico es cerca de 40- 55 años, aunque como sabemos, puede afectar a individuos de cualquier edad2.

En los países donde hay estaciones, hay alguna variación en el comienzo de la enfermedad o por los factores precipitantes dados por la inhalación de ciertas partículas o material suspendido en el aire o infecciones, aunque esto permanece en controversia.

Clínicamente la enfermedad tiene varias formas de presentación. La granulomatosis de Wegener clásica, que es una forma de vasculitis sistémica, que compromete principalmente el tracto respiratorio superior e inferior y los riñones3. La forma limitada, que compromete únicamente el tracto respiratorio superior o el pulmón y que corresponde a la cuarta parte de los casos. Sin embargo esta división no es totalmente cierta, porque muchos de los pacientes terminan haciendo compromiso sistémico4.

Más del 90% de los pacientes tienen compromiso del tracto respiratorio superior e inferior. Cuando compromete la nariz y los senos paranasales se manifiesta por congestión nasal y epistaxis la cual es debido a la friabilidad, ulceración y adelgazamiento de la mucosa. También se presenta con perforación del tabique nasal o la deformidad en silla de montar, estenosis subglótica en el 20% de los casos y síntomas menos comunes como estridor, otalgia, ronquido, o pérdida de la audición2,3.

En el vía aérea inferior la Granulomatosis de Wegener afecta el parenquima pulmonar, los bronquios y pocas veces la pleura; con manifestaciones clínicas como la tos (78%), hemoptisis (39%), disnea (56%) y dolor pleurítico (32%), asociada a síntomas inespecíficos como fiebre, anorexia, pérdida de peso, y malestar general3,5.

La hemorragia alveolar ha aumentado su reconocimiento, como una manifestación pulmonar importante de la Granulomatosis de Wegener, se ha estimado que su frecuencia ocurre en el 5% de los casos donde puede ser el hallazgo inicial. Cuando se acompaña de glomerulonefritis es considerada como una forma de síndrome pulmón-rinón. Los pacientes presentan disnea, hemoptisis, anemia, aumento de la D(A-a)O2, infiltrados alveolares difusos, hipoxemia, estertores difusos al examen físico, evidencia extratorácica de vasculitis sistémica, plaquetas normales en número y función, y ninguna evidencia de alteración en la coagulación3, 5,11. La capilaritis alveolar pauci-inmune hemorrágica necrotizante es comúnmente encontrada, aún sin evidencia de inflamación granulomatosa. El c-ANCAs positivos usualmente ayuda a distinguir la hemorragia alveolar aislada debido a la Granulomatosis de wegener de otras causas, tales como la poliarteritis nodosa, hemosiderosis pulmonar idiopatica, LES, y el síndrome de Goodpasture5.

En el Wegener se comprometen otros órganos como articulaciones, produciendo (mialgias, artralgias, artritis), ojos (conjuntivitis, epiescleritis, uveitis), piel (lesiones vesicular, purpurica, y hemorrágica), SNC (mononeuritis múltiple, oftalmoplejia externa, etc), corazón (pericarditis, miocarditis, etc), y menos común TGI, subglotis, tráquea (16%), TGU, tiroides, hígado o glándula parótida3.

La glomerulonefritis es la manifestación más severa de la enfermedad, la cual es rápidamente progresiva, y puede llegar hasta falla renal. Se debe detectar inicialmente a través del parcial de orina que muestra proteinuria, sedimento urinario activo con hematuria microscópica, asociado con una creatinina sérica y depuración de creatinina elevada. Se debe vigilar contínuamente la presencia o no de la glomerulonefritis, ya que el 20% está presente cuando se hace el diagnóstico y el 80% se puede desarrollar en el transcurso de la enfermedad2.

A nivel de laboratorio hay algunos hallazgos que se consideran inespecíficos como son la leucocitosis, trombocitosis, VSG elevada y anemia normocrómica normocítica.

Funcionalmente, la enfermedad puede tener patrón obstructivo o restrictivo, aunque lo mas frecuente es la obstrucción al flujo aéreo con una capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) disminuida. La obstrucción al flujo aéreo puede ser debido a obstrucción traqueal o colapso lobar, con volúmenes pulmonares disminuídos cuando el compromiso intersticial difuso esta presente3.

En la radiografía de tórax hay nódulos (45%) que pueden ser únicos o múltiples los cuales se pueden cavitar constituyendo el hallazgo radiológico mas común. Estos nódulos tienen un diámetro de varios milímetros a 9 cms, con borde bien delimitados. Las opacidades alveolares focales segmentarías y/o las atelectasias son dístales al compromiso endobronquial. Otras manifestaciones menos comunes incluyen derrame pleural,e infiltrados difusos bilaterales. También se presentan adenopatías hilíares, neumotórax espontáneo y presencia de bolas de hongos en una cavidad (aspergiloma)3.

La TAC de tórax, pero principalmente la de alta resolución (TACAR) junto con la clínica, son útiles para ver la actividad de la enfermedad, observándose cuando el compromiso pulmonar esta presente6, los vasos sanguíneos que llegan a los nódulos y cavidades. Densidades en forma de cuña, pequeñas y periféricas que sugieren microinfartos, Arterias pulmonares periféricas de forma estrellada e irregulares e infiltrados acinares que confluyen, son otros hallazgos3.

De acuerdo a Reuter y cols., en un estudio de 73 pacientes con Granulomatosis de Wegener, los hallazgos de la TAC fueron divididos en 3 grupos: Nódulos o masas en el 60% y 20%; bandas parenquimatosas en el 48%, 60% y 21.5%; engrosamiento septal en el 32% y 13.3%; opacidades parenquimatosas en el 28% y 8.9%; e irregularidades en la pleura en el 56%, 49% y 32% respectivamente; Los nódulos, masas y áreas de opacificación parenquimatosa se asociaron con actividad muy florida del compromiso pulmonar6.

El diagnóstico de la Granulomatosis de Wegener es establecido por demostración histológica de la vasculitis, la inflamación granulomatosa y la necrosis en un paciente con un cuadro clínico compatible. Se requiere la biopsia pulmonar abierta o por toracoscopia y ocasionalmente es suficiente la biopsia transbronquial de el pulmón, pero la ausencia de la vasculitis granulomatosa en esta última no podrá excluir el diagnóstico de la enfermedad. El diagnóstico histopatológico específico es muy difícil de establecer en el tejido extrapulmonar2,3.

El patrón histologico en la granulomatosis de Wegener es característico y relativamente especifico. Los hallazgos principales que constituyen el criterio diagnóstico de esta entidad en el pulmón incluyen: Vasculitis, necrosis del parénquima e inflamación granulomatosa. La granulomatosis compromete arterias, venas y capilares. El componente inflamatorio puede ser por neutrófilos, eosinófilos, células mononucleares o células gigantes. La destrucción de la elástica de los vasos es observada en muchos de los vasos comprometidos. El patrón de necrosis frecuentemente es masivo y de bordes irregulares; una pobre reacción granulomatosa es observada entre el aérea necrótica y el tejido no necrotico.

Dado su similitud histopatológica de este patrón con el que presentan enfermedades infecciosas principalmente la TBC y necrosis, es mandatorio la realización de coloraciones especiales y cultivos para gérmenes antes de realizar un diagnóstico de Granulomatosis de Wegener. Existen otros patrones histológicos menos típicos y menos frecuentes como el de la capilaritis eosinofílica con o sin hemorragia pulmonar difusa, en el cual la reacción inflamatoria de neutrófilos y eosinófilos se centra en los capilares con necrosis fibrinoide de la pared de los mismos. La biopsia abierta o por toracotomía es el método ideal de diagnóstico y en ocasiones puede ser de utilidad la biopsia transbronquial. Figura 5A y 5B.  

Figura No 5A. Biopsia pulmonar abierta. Nódulo cavitado de aspecto necrótico.	Figura No 5B. HE 10X. Vasculitis Eosinofilica. Infiltración de la pared vascular por neutrófilos y  eosinófilos.

La biopsia renal casi nunca es diagnóstica de Wegener, pero cuando es positiva muestra glomerulonefritis focal segmentaría con poca o ninguna evidencia de depósito de complejos inmunes a la inmunofluorescencia o a la microscopia electrónica; la documentación de la formación del granuloma es poco común, sin embargo, el patrón histológico de glomerulonefritis pauci- inmune, en presencia de ANCAs positivo es diagnóstico de granulomatosis de Wegener o de Poliarteritis microscópica3.

Los anticuerpos citoplasmáticos antineutrofilico (ANCA), son muy importantes en el diagnóstico de la enfermedad, son anticuerpos específicos para los antígenos del lisosoma del monocito y de los gránulos azurófilos del neutrófilo; se conocen dos patrones principales detectados por inmunofluorescencia indirecta. El c-ANCA que tiene un patrón citoplasmático, cuyo blanco es el antígeno que se encuentra en la proteinasa-3, que es una proteasa presente en los gránulos azurófilos del neutrófilo, positivo en el 70-90% de los pacientes con granulomatosis de Wegener activa y un patrón perinuclear p-ANCA cuyo blanco es la mieloperoxidasa, con una especificidad del 5-10%2,5,7,8.

La sensibilidad del ANCA para el Wegener va desde el 28- 92% y una especificidad del c-ANCA del 80-100%. En la granulomatosis de Wegener limitada (en ausencia de glomerulonefritis activa) o en la enfermedad inactiva, la sensibilidad de los c-ANCAs es del 65- 70%2,9. Hay falsos positivos o falsos negativos del c-ANCA, los falsos positivos están presentes en la glomerulonefritis necrotizante (pauci-inmune) en combinación con una vasculitis de pequeños vasos, pero sin inflamación granulomatosa del tracto respiratorio (50%), en el síndrome poliangeitis overlap (40%), en la glomerulonefritis idiopática pauci-inmune (30%), síndrome de Churg- Strauss (10%) y la poliarteritis nodosa clásica (10%)3. Y los falsos negativos son menos comunes en las vasculitis sistémicas.

En un estudio prospectivo sobre una gran cohorte de pacientes con Granulomatosis de Wegener se demostró que el aumento del ANCA se encontró en la mayoría de los pacientes previos a la recaída y que la medición por ELISA es superior para medir el ANCA que por inmunofluorescencia indirecta para la predicción de las recaídas10.

Pero no debemos olvidar que hay ciertas enfermedades en las que es recomendable solicitar los ANCAS, de acuerdo al consenso internacional, como son la glomerulonefritis (especialmente la glomerulonefritis rápidamente progresiva), hemorragia pulmonar (especialmente en los síndrome pulmón- riñón), vasculitis cutáneas con cuadros sistémicos, mononeuritis múltiple u otras neuropatías periféricas, otitis o sinusitis de larga evolución, estenosis traqueal subglótica, o masa retro-orbitaria. Tener en cuenta que la sensibilidad y la especificidad de los ANCAs es diferente si es por inmunofluorescencia, o por inmunoensayo enzimático solo o combinado11.

En cuanto a la patogénesis de la enfermedad, la causa de la Granulomatosis de Wegener permanece no clara, y existen varias líneas de investigación, que comienzan a probar algunos mecanismos. En los últimos 15 años ha aumentado el conocimiento sobre los ANCAs, como los responsables del evento inmuno-inflamatorio que contribuye al desorden de esta y de otras enfermedades relacionadas; aunque la mayoría de los pacientes con granulomatosis de Wegener tienen anticuerpos específicos contra la proteinasa- 3, no todos los pacientes son ANCAs positivos2.

Los datos indican que los ANCAs contribuyen a la activación y a la injuria de los vasos sanguíneos, donde el neutrófilo activado expresa una variedad de antígenos citoplasmáticos sobre su superficie celular, muchas de las cuales son enzimas. La unión de los anticuerpos a la proteinasa-3 (anti-PR-3), mieloperoxidasa (MPO) y una variedad de otras enzimas neutrofílicas citoplasmática, aumentan la activación del neutrófilo, la degranulación y producción de superóxido2,12.

La enzima citoplasmática del neutrófilo también se une a las células endoteliales donde puede producir injuria directamente, además de aumentar la activación de las células endoteliales mismas. La unión de la anti-PR-3 a las células endoteliales, resulta en un aumento en la producción de IL-8 por parte de las células endoteliales, el cual es un potente quimiotáctico del neutrófilo. Al mismo tiempo de estos eventos, las células endoteliales expuestas a la anti-PR-3, también aumentan la producción de IL-1 y factor tisular, el principal iniciador de la cascada de la coagulación. Tanto el monocito, como el neutrófilo produce igualmente PR-3, ellos aumentan la producción de IL-82,12.

El papel potencial que cumple la infección en la iniciación y promoción del desarrollo de la enfermedad permanece en área de interés. El estudio histopatológico de la biopsia de la vía aérea con tinciones para bacterias, micobacterias, hongos, micoplasma y virus respiratorios y el PCR, no han demostrado tal relación2.

Otra área de la investigación se ha centrado en entender los mecanismos que llevan al desarrollo del granuloma en la Granulomatosis de Wegener. En otras enfermedades inflamatorias granulomatosas se ha encontrando un proceso mediado por linfocitos T CD4+ sensibilizado que produce citoquinas Th1 (IL-2, IFN-, TNF-). La presencia de inflamación similar en la Granulomatosis de Wegener ha aumentado la pregunta si la injuria tisular y la vasculitis pueden ser mediadas por una respuesta Th1 aberrante. El aumento de los niveles séricos de IL-1, IL-2, IL-6, y TNF- y el aumento de la producción de TNF- por las células mononucleares circulantes ha sido encontrado en el Wegener2,12.

Con base en estas observaciones, se ha lanzado la hipótesis que la exposición de los pacientes con Wegener al insulto ambiental (infección) y/o autoantígenos que inducen a una respuesta excesiva del macrófago a la IL-12, llevan a un disbalance en la producción de citoquinas Th1. Tal producción aberrante de TNF- y de TNF- inicia y perpetúa la lesión vascular inflamatoria granulomatosa; este proceso puede ser influenciado por los ANCAs, los cuales pueden aumentar la activación del neutrófilo, las células endoteliales y los monocitos. Sin embargo, como se anotó antes, una minoría de pacientes con Granulomatosis de Wegener tienen ANCAs negativos, probablemente en este último no participen. Este hallazgo tiene una potencial implicación en el tratamiento2.

Sin tratamiento la enfermedad tiene un curso muy pobre con una sobrevida promedio de 5 meses. Con el uso de los glucocorticoides la mortalidad se retarda, a una sobrevida promedio de solo 12.5 meses, por eso es importante asociar al manejo la combinación de ciclofosfamida2. La ciclofosfamida oral a dosis de 1.5 a 2 mgr/kg/día por un año, junto con la prednisona a dosis de 1 mgr/kg/día, o metilprednisolona a dosis de 250- 1000 mgr/día por 3-5 días iniciales. La prednisona debe continuarse por un mes, si hay mejoría se debe dar en días alternos12,14.

El uso de ciclofosfamida con pulsos intravenosos mensuales a dosis de 0.5 aumentando a 1.0 grm/m2 de superficie corporal, es igualmente efectiva a la oral. Recordar que la administración intravenosa intermitente disminuye los efectos secundarios de la droga, pero está asociada a una alta posibilidad de recaídas. Por esta razón algunos autores recomiendan la ciclofosfamida diariamente2,14.

A pesar del tratamiento la enfermedad recae en el 50% de los casos y la morbilidad relacionada con la droga está dada por la toxicidad observada; en el 42% de las veces, produce carcinoma transicional de vejiga, infecciones, cistitis hemorrágica y mielodisplasia.

Existen tratamientos alternativos cuando los pacientes son incapaces de tolerar la ciclofosfamida o cuando los efectos secundarios están presentes (leucopenia menor o igual de 3500/mm3), entonces se debe usar metotrexate, aunque esta última no es efectiva en remitir la enfermedad y solo estaría indicada en casos sin glomerulonefritis activa2,12,14,15.

A todos los pacientes se les debe dar tratamiento profiláctico para la neumonía por P. carinii, ya que la desarrollan en mas del 20% de los casos, con esquemas de Trimetropim-Sulfametoxazol (160/800 mg) 3 días a la semana2,12.

La profilaxis solo con TMP-SMZ aumenta la expectativa de vida y disminuye los costos, diferente si se le adiciona pentamidina que ocurre lo contrario, aumenta la expectativa de vida pero aumenta los costos16.

Varios autores han reportado el beneficio del uso del TMP-SMZ en el tratamiento de la forma limitada de la Granulomatosis de Wegener, pero no es recomendado para el tratamiento y nunca debe ser usado solo.

La sobrevida de la enfermedad es del 90% a un año, 87% a dos años y el 76% a cinco años, con una mortalidad del 28%. El compromiso pulmonar fue mas importante que el compromiso renal en determinar la sobrevida total, pero el compromiso renal fue el mas importante determinante de la sobrevida en el primer año. El compromiso pulmonar es reflejado en un alta incidencia de infecciones oportunistas del pulmón, como consecuencia del tratamiento inmunosupresivo17,18.

En conclusión, la Granulomatosis de Wegener es una vasculitis sistémica que está asociada con una morbilidad y mortalidad importante como resultado de la misma enfermedad y del tratamiento. Muchos de los factores que inician y perpetúan el proceso inflamatorio de la enfermedad han sido conocidos en los últimos años. La identificación del c-ANCAs en un paciente con enfermedad pulmonar es de gran ayuda para el médico, ya que sugiere el diagnóstico de Wegener. La biopsia renal debe ser realizada en pacientes con compromiso renal porque es de baja morbilidad. El tratamiento de la enfermedad activa con drogas citotóxicas combinadas con glucocorticoides continúa siendo de primera línea ya que controla la enfermedad y prolonga la sobrevida de los pacientes.

Bibliografia

1- Specks U. Pulmonary Vasculitis: Wegener´s Granulomatosis. In: Marvin I Schwarz, Talmage E. King, eds. Interstitial Lung Disease.Third Edition. B.C. Becker Inc, 1998: pags. 507- 521.
2- Langford CA, Hoffman GS. Wegener´s Granulomatosis. Thorax 1999;54:629- 637.
3- Kings TE, Jr. Pulmonary Involvement in Wegener´s Granulomatosis. UpToDate. In Pulmonary Disease and Critical Care Clinical Reference on CD- ROM 2000 Edition, Vol. 8. No. 2.
4- Sullivan EJ, Hoffman GS. Pulmonary Vasculitis. Clin Chest Med 1998;19:759. 
5- Burns A. Pulmonary Vasculitis. Thorax 1998;53:220-227./span>
6- Reuter M, Schnabel A, Wesner F, Teztlaff K, Risheng Y, Gross WL, Heller M. Pulmonary Wegener´s Granulomatosis. Correlation Between High-Resolution CT Findings and Clinical Scoring of Disease Activity. Chest 1998; 114:500 -506.
7- Jennette JC, Falk RJ. Small- Vessel Vasculitis. N Engl J Med 1997; 337(21):1512 -1523.
8- Jayne DR, Rasmussen N., for the European Community Systemic Vasculitis Clinical Trial Study Group (ECSYSVASTRIAL). Treatment of Antineutrophil Cytoplasm Autoantibody- Associated Systemic Vasculitis. Mayo Clin Proc 1997;72:737- 747. 
9- Rao JK, Weinberger M, Oddone EZ, Allen NB, Landsman P, Feussner JR. The Role of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody (c-ANCA) Testing in the Diagnosis of Wegener Granulomatosis. A Literature Review and Meta-analysis. Ann Intern Med 1995;123:925- 932.
10- Boomsma MM, Stegeman CA, van der Leij MJ, Hermans WO, Kallenberg CGM, Limburg PC, Cohen Tervarent JW. Prediction of Relapses in Wegener´s Granulomatosis by Measurement of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody Levels: An Prospective Study. Arthritis Rheum 2000; 43(9):2025- 2033.
11- The International Consensus Statement on Testing and Reporting of Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies. Am J Clin Pathol. 1999;111:363- 369.
12- Schwartz MI, Brown KK. Small Vessel Vasculitis of the Lung. Thorax 2000; 55:502- 510.
13- Green RJ, Ruoss SJ, Kraft SA, Berry GJ, Raffin TA. Pulmonary Capillaritis and Alveolar Hemorrhage. Update on Diagnosis and Management. Chest 1996; 110:1305-16.
14- Rose BD, Appel GB, Kaplan AA, Hoffman GS. Treatment of Wegener´s Granulomatosis. UpToDate. In Pulmonary Disease and Critical Care Clinical Reference on CD-ROM 2000 Edition, Vol. 8 No. 2.
15- Langford CA, Talar-Williams CH, Sneller MC. Use of Metotrexate and Glucocorticoids in the Treatment of Wegener´s Granulomatosis: Long-Term Renal Outcome in Patients with Glomerulonephritis. Arthritis Rheum 2000; 43(8): 1836- 1840.
16- Chung JB, Armstrong K, Schwartz JS, Albert D. Cost-Efectiveness of Prophylaxis Against Pneumocystis carinii Pneumonia in Patients with Wegener´s Granulomatosis Undergoing Inmunosuppressive Therapy. Arthritis Rheum 2000;43(8): 1841- 1848.
17- DeRemee RA. Pulmonary Vasculitis. In Alfred P. Fishman, Jack A. Elias, MD, eds. Fishman´s Pulmonary Diseases and Disorders, Third Edition, Volume one: New York: McGraw-Hill, 1998:1357-74.
18- Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, et al. Wegener´s granulomatosis: An analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992; 116:488.

.