Fibrosis Quística del Páncreas, Discusión

La FQ es la enfermedad autonómica recesiva letal, más frecuente de la raza blanca, donde una de cada 20 personas tienen una mutación genética y uno de cada 2.500 niños están afectados por la enfermedad. Las infecciones pulmonares recurrentes y la insuficiencia pulmonar progresiva son las manifestaciones clínicas más frecuentes y la causa de mortalidad en aproximadamente el 90% de estos pacientes.

En nuestra niña existían desde el interrogatorio inicial indicios clínicos para sospechar un diagnostico de FQ con síntomas respiratorios de tos persistente, neumonía, bronquiolitis recurrente y bronquiectasias; retardo del desarrollo, episodios diarreicos y síntomas generales, como sudoración salada e hipoproteinemia, Aún más, en el transcurso de su hospitalización se le documentó alcalosis metabólica que incluso planteo un diagnostico de síndrome de Bartter, A pesar de haberse sugerido el diagnostico de FQ al ingreso de la paciente, fue rápidamente descartado cuando se obtuvo el resultado negativo del test de sudor.

La autopsia confirma sin lugar a dudas un FQ con cambios patognomónicos en el páncreas, donde hay severa fibrosis, dilatación quistíca de acinos y ductos y grandes tapones de moco espeso sin inflamación asociada (figura No 1) . Otros hallazgos importantes son, el taponamiento de las vías aéreas por moco y detritus (figura No.2) y la presencia a los 6 meses de edad de bronquiectasias en el lóbulo medio derecho. Además de estos cambios mayores hay otras alteraciones destrictas frecuentemente en la Fibrosis Quistica, aunque no especificas y son ellas: esteatosis hepática, mucocele de la vesícula biliar y ectasia tubular renal.

Es importante entonces discutir el porqué puede aparecer un test de sudor negativo en un paciente con una enfermedad de Fibrosis Quistíca tan florida. Partimos de la base de está aceptado que un porcentaje menor de pacientes (1-2%), pueden tener la enfermedad con una iontoforesis normal. En la década de los ochenta se encuentra ya casos de pacientes con FQ típica pero con valores normales de electrolitos con sudor. Dichos casos informan que los pacientes con FQ no asociada a insuficiencia pancreática tienen concentraciones de sodio y cloro menores que aquellos que si tienen insuficiencia del páncreas y sugieren que en estos pacientes las glándulas sudoríparas pueden funcionar distinto. Proponen que representaría un grupo especial de pacientes con FQ que difieren de los otros genotipicamente, bien en un locus o con respecto a algún gen modificador. En la década de los 90 se empieza a hablar de los resultados obtenidos en los últimos 10 años de estudio, con la identificación del defecto bioquímico de la FQ y del gen responsable con su producto, el gen regulador de la conductancia transmembrana de la FQ (gen CFTR. En 1990 Highsmith y cols nuevamente hablan de pacientes con FQ y concentraciones normales de cloro en sudor, asociándolos a una mutación puntual en el Intron 19 del gen CFTR. Es así como cada vez más estamos encontrando informes d pacientes que teniendo la enfermedad clínicamente, se presentan con test de electrolitos en sudor en valores límites o normales. En la actualidad ya se están haciendo genotipificación a la mayoría de los pacientes en estudio para FQ. Hay almenos 500 mutaciones del gen CFTR asociadas con FQ y se conoce que aproximadamente al 1% de los enfermos no se les encuentra anomalía genética y que aproximadamente el 18% solo tienen un gen anormal. Incluso existiendo dos genes anormales, el paciente puede tener una segunda mutación neutralizante en cualquier parte. Es así como pacientes homocigotos para D F508 tienen concentraciones normales de electrolitos, si tienen una segunda mutación presente del tipo R553Q.

Figura No. 1 Aspecto del páncreas con extensa fibrosis y dilatación quística
de acinos y conductos, ocupados por moco espeso.(10x)

Figura No.2 Bronquilo dilatado, con pérdida del cartílago y tapón
de moco y detritus que ocupa por completo su luz.(10x)

Otro Problema que existe para el diagnostico, que es de mayor importancia para nuestro medio y posiblemente relevante para nuestro caso, es la realización del test de sudor. La genotipificación apena está siendo introducida en el país y es así como en la mayoría de las instituciones el diagnóstico se basa solamente en el cuadro clínico respaldado por un test de sudor positivo.

Estudios en la fundación Nacional para la FQ en Estados Unidos han determinado que el test cuantitativo de iontoforesis con pilocarpina tiene excelentes resultados y aun que discuten otros métodos como el electrodo cutáneo (tes de orion)y el aparato de conductivida (test de Medtherm) , concluyen que siendo tan importante el diagnosticode FQ, nose debe basar en un hallazgo de laboratorio y sugiere que cuando exista un fuerte sospecha de FQ, él medico debe referir su paciente a un medico consultor especialista y el estudio iontoforetico a un laboratorio con alta experiencia en este tipo de exámenes.

Múltiples factores influyen en la exactitud del test y son ellos: una muestra inadecuada o insuficiente, errores técnicos de evaporación o contaminación y errores en la calibración de los instrumentos, la dilución o en el reporte de los resultados.

Pueden además existir errores por la mala interpretación de un resultado obtenido, dado por el desconocimiento del método utilizado por el laboratorio, o por no repetir el examen cuando el resultado es poco conclusivo, cuando él diagnostico de FQ no tiene el curso clínico esperado, o como en este caso, por no repetir el examen cuando el resultado negativo no es consistente en el cuadro clínico.

Los falsos negativos y los falsos positivos se han calculado en cifras de 15 y 12% respectivamente.Dentro de las cuales de un falso positivo hay una serie de enfermedades que aumentan la concentración de electorcitos tales como anorexia nerviosa, dermatitis atopica, colestasis familiar, enfermedades metabólicas como glucogénesis tipo l, fucosidosis o mucopolisacaridosis, insuficiencia adrenal o hipotiroidismo no tratado, entre otras.

El falso negativo se debe más frecuente a errores metodológicos o técnicos, a edema y a cantidad inadecuada del sudor recolectado. En este paciente hay dos factores que pueden haber influido en el falso negativo, el edema (establa en anasarca) y la recolección de la muestra que se procesa fuera de a institución, haciendo más probable la evaporación, Es también importante antes de aceptar un test como negativo, corroborar que se haya obtenido un volumen adecuado. La concentración de electrolitos en sudor está relacionada con la rata de sudoración; Cuando disminuye la sudoración disminuye la concentración de electroncitos y puede obtenerse un falso negativo.

La muestra mínima aceptable, cuando se toma de un solo sitio en una gasa de 6×6 cm o en un papel de filtro usado para estimulación y recolección, es de 75mg, recogida en 30 minutos. Si no se recoge la cantidad suficiente, es importante no intentar prolongar el tiempo de recolección pues aumenta la probabilidad de evaporación de la muestra, y en la practica, no aumenta significativamente la cantidad de sudor recolectado.

Este caso ilustra muy bien el paciente que teniendo una FQ no cumple los criterios diagnósticos establecidos. Concentraciones de elactrocitos en sudor persistentemente elevados, características clínicas de enfermedad pulmonar crónica y/o insuficiencia pancreática (algunos autores proponen además incluir en pacientes de sexo masculino la azoospermia obstructiva y una historia familiar de la enfermedad. Se presenta para recordar que aunque no se encuentren presentes los criterios tradicionales, el diagnostico de FQ no puede ser definitivamente excluido en pacientes altamente sospechosos de tener la enfermedad; En ellos él diagnostico debe confirmarse usando todos los métodos posibles para iniciar tempranamente el tratamiento y una conserjería genética. Igualmente en todos los otros pacientes el diagnostico debe ser excluido con la mayor certeza posible, recordando que es frecuentemente difícil y ocasionalmente hacerlo.

Bibliografia

1. Mariano CR, Gorelick FS, Scientific advances in cystic fibrosis. Gastroenterology 1992;103:681-93. Oppen heimer E. H Esterly JR
2. Pathology of Cystic Fibrosis. Revieww of the Literature and Comparison with 146 Autopsied Cases. Perspectives in Pediatric Pathology. Year Book, 1975;2:241-75.
3. Stern RC. Et al: Intermediate range sweat chloride concentration and Pseudomonas bronchitis: a cystic fibrosis variant with preservation of exocrine pancreatic function JAMA 1978;239:2676-80
4. Davis PB, Hubbard VS, Sant´agnese PA. Low Sweet Electrolytes in a patient with Cystic Fibrosis. A J Med. 1980;69:6436-46.
5. Highsmith WE,et al. A novel mutation in the cystic Fibrosis gene in patients with pulmonary disease but normal sweat chloride concetrations. N Engl J Med. 1994;331:974-80.
6. Strong TV et al, Cystic fibrosis gene mutation in two sisters with mild disease and normal sweat electrlyte levels. N Engl J Med. 1991;325:1630-4.
7. Augarten A et al, Mild cystic fibrosis and normal or borderline sweat test in patients with the 31849+10kb C-T mutation, Lancet 1993;342:25-6.
8. Zielenski J, Tsui LC. Cystic Fibrosis. Genotypic and Phenotypic variations. Annu Rev Genet 1995; 29:777-807.
9. Stern RC. et al: The Diagnosis of Cystic Fibrosis: N Engl: J Med: 1997; 336:487-91.
10. Denning CR. Et al. Cooperative study Comparing three Methods of performing sweet tests to Diagnose Cystic Fibrosis. Pediatrics 1980;66:752-7.
11. LeGrys VA, Sweet testing for the diagnosis of Cystic fibrosis: Practical considerations. J. Pediatric 1996;129:892-7.
12. Stern Rx, Boat TR, Doershuk. Obstructive azoospermia as diagnostic criterion for the cystic fibrosisi syndrome. Lancet 1982:1:1401-4.