Etiología de Tumor Carcinoide Bronquial

Etiología Tumor Carcinoide Bronquial

Si bien las células neuroendocrinas o de Kultschitzky (5,11) son sus precursores, el origen de su malignización no es claro, ya que a pesar de haber una gran incidencia de fumadores entre los pacientes que padecen esta patología, no se ha encontrado ninguna relación entre este hábito y la presentación de este tumor (1,7). De igual forma se ha observado mutaciones a nivel del gen p53 en algunos carcinoides típicos y atípicos, sin embargo, su relación ha sido valorada como infrecuente (1). Otros investigadores han encontrado mutaciones puntuales del gen Ki-ras tanto en carcinoides típicos como atípicos (1).

Características Anatomopatológicas

Los tumores carcinoides se caracterizan histológicamente por las reacciones positivas a las coloraciones de plata y a los marcadores de tejido neuroendocrino, incluyendo las enolasas neuroespecíficas, la sinaptofisina y cromogranina (5).

A pesar de haber sido considerados durante mucho tiempo como un solo grupo de tumores, en la actualidad se dividen en tres grandes grupos, dependiendo de su origen embriológico:

1- Foregut: comúnmente originados en pulmón, bronquios y estómago correspondiendo al 20% de todos los tumores carcinoides (14).
2- Midgut: originados en intestino delgado y apéndice y colon proximal.
3- Hindgut: originados en colon distal y recto.

Figura 3. Patología macroscópica de tumor carcinoide endobronquial típico de localización central.

Variando de manera importante las características de cada uno (5).

Si bien el término “Carcinoide” ha sido institucionalizado para todos los tumores de origen neuroendocrino, algunos autores consideran que este término sólo debe ser acuñado para aquellos cuyo origen embriológico se encuentra en el Midgut, los otros deberían ser llamados tumores neuroendocrinos seguidos por su lugar de origen (14).

Dentro de estos tumores se incluyen el carcinoma de célula pequeña, el carcinoma neuroendocrino de célula grande, tumor carcinoide atípico, el tumor carcinoide típico, los tumorlets y la hiperplasia de células neuroendocrina difusa idiopática (15).

Los tumores centrales usualmente se localizan en los bronquios fuente o lobares, tienen características pedunculada y friables que puede ocluir totalmente o no la luz bronquial, al corte se encuentra una masa de color nácar con focos hemorrágicos (2,16). Si se encuentran focos de osificación el tumor se torna duro y áspero en las zonas donde se localizan dichos tejidos (2).

Tanto los tumores carcinoides típicos como los atípicos se caracterizan por una arquitectura organoide y morfología uniforme, estando constituidos por células moderadamente eosinófilas con núcleos de cromatina finamente granular, los nucléolos son poco prominentes, asociados a múltiples patrones

histológicos, que además pueden coexistir (3). Además puede observarse en los dos invasión vascular (3).

– Tumor carcinoide típico:

Representan entre el 80 al 90% de todos los casos de tumor carcinoide (1). Se encuentran en un 80 – 85% en bronquios proximales, y de manera extremadamente rara a nivel traqueal (1).

Los tumores centrales tienen un tamaño medio de 3 cms y presentan componente endobronquial en forma de masa polipoide que protruye la luz (3), por lo contrario los tumores periféricos tienden a ser más pequeños, con 2.5 cms como media, están ubicados en el parénquima subpleural y a menudo no presentan relación anatómica con el bronquio (3). Su ubicación es habitualmente intraluminal, sin embargo, un porcentaje muy bajo pueden comprometer la pared del bronquio incluso comprometiendo el cartílago extendiéndose hasta el parénquima pulmonar subyacente, con bordes muy bien definidos (1, 3). A la observación macroscópica se encuentra una superficie que es de color amarillo tostado y con frecuencia algo carnosa, con algunos focos de hemorragia y raramente necrosis (1). En el parénquima distal se encuentran zonas de neumonía lipoide endógena (1, 3).

Cortesía Dra. Paulina Ojeda, Patóloga Hospital Santa Clara E.S.E.
Figura 4. Patología microscópica de tumor carcinoide endobronquial

b. Patrón trabecular (trabéculas o nidos pequeños de células separadas por un estroma fibrovascular delgado).
c. Patrón papilar.
d. Patrón folicular.
e. Patrón intersticial.
f. Patrón mixto.

La diferenciación glandular focal no es rara teniendo en las zonas intercelulares sustancias que son tanto PAS como mucicarmin positivas (1, 3). En algunas ocasiones la diferenciación glandular es extensa lo que ha llevado a utilizar el término de adenocarcinoide (1, 3).

Las células tumorales individuales tienen moderada cantidad de citoplasma ligeramente eosinófilo o claro (1). Excepcionalmente, los tumores son pigmentados y muestran pruebas ultraestructurales de producción de melanina, ya sea en las propias células tumorales o en las del estroma adyacente (1).

Los núcleos en todas las variantes histológicas son ovalados o redondeados y muestran un pleomorfismo leve, cromatina finamente punteada y nucléolos pequeños, las mitosis son escasas o están ausentes, menos de 2 mitosis por 10 campos de poder (1,16). Se ha descrito aneuploidía hasta en el 32% de los casos, la cual no se asocia necesariamente a mal comportamiento celular (3).

No son infrecuentes los focos de formación de hueso, ya sea en el estroma engrosado o en las láminas cartilaginosas adyacentes, incluso pueden ser muy extensos (1). El origen de esta metaplasia es desconocido, sin embargo, se ha sugerido que puede ser debida a la liberación de calcitonina por parte del tumor (1).

Como hallazgos excepcionales se han descrito casos asociados a hematopoyesis extramedular (17).

Los estudios inmunohistoquímicos son untilizados en la actualidad con más frecuencia para identificar diferenciación neuroendocrina (1). Entre los anticuerpos más útiles se encuentran aquellos dirigidos a cromogranina, sinaptofisina y Leu-7 (1, 3, 5).

También es posible identificar:

Muchas sustancias neuroendocrinas específicas mediante inmunohistoquímica en los tumores carcinoides. Las más comunes son la serotonina, bombesina, polipéptido pancreático, VIP y leucoencefalina (1), sin embargo, la mayor parte de los tumores muestran reactividad para más de una sustancia, incluso con diferentes aspectos histológicos para cada una de los diferentes péptidos intracitoplásmaticos (1).

Cortesía Dr. Pedro Antonio Chaparro Mutis, Médico Internista – Neumólogo, Hospital Santa Clara E.S.E.
Figura 5. Tumor carcinoide endobronquial de localización central.

En la microscopía electrónica, los tumores carcinoides están compuestos por células uniformes rodeadas de láminas basales y conectadas por uniones intercelulares bien desarrolladas, siendo frecuentes las prolongaciones celulares alargadas que pueden mostrar una interdigitación compleja (1). Los gránulos neurosecretorios son abundantes (1).

– Tumor carcinoide atípico:

Si bien estos tumores pueden representar un extremo de una continuidad de neoplasias neuroendocrinas y no una entidad separada. Para destacar su pronóstico más ominoso han sido denominados tumor carcinoide atípico (1), representan entre el 10 y el 25% de los tumores carcinoides pulmonares (1, 2, 4, 14, 16).

Como lo definieron Arrigoni y cols, debe aplicarse el término atípico a un tumor carcinoide reconocible histológicamente cuando se presenta una o más de estas características (3,18):

a. Aumento de la actividad mitótica.
b. Pleomorfismo e hipercromasia nucleares asociados con nucléolos prominentes y aumento del cociente núcleo/citoplasma.
c. Zonas de hipercelularidad asociadas con pérdida de la arquitectura típica.
d. Necrosis.
e. La aneuploidía se describe en el 16 – 79% no relacionándose con el comportamiento biológico.

Cortesía Dra. Paulina Ojeda, Patóloga, Hospital Santa Clara E.S.E.
Figura 6. Patología macroscópica tumor carcinoide bronquial atípico de localización periférica.

Algunos autores han sugerido que los carcinoides atípicos son en su gran mayoría de localización periférica, sin embargo, esta observación no ha sido conclusiva en todos los estudios; lo que si se ha observado es que el tamaño del tumor es mayor, teniendo un diámetro mayor (3.6 cms) que el de los carcinoides típicos (3), de igual forma aunque pueden ser bien delimitados puede desarrollarse infiltración tumoral al parénquima pulmonar subyacente (1).

Los gránulos neurosecretorios demostrados por análisis inmunohistoquímico o ultraestructural se presentan en cantidades menores y son de menor tamaño (1, 3).

Debido a las características neuroendocrinas del tumor, se han utilizado diferentes coloraciones histológicas en el diagnóstico del mismo, sin embargo, es el Grimelius el más usado (6,19). Sin embargo, mejores resultados se han conseguido con una combinación de prealbúmina y grimelius alcanzando una positividad hasta del 90% de los casos (20).

Manifestaciones Radiológicas

Dado que entre el 80 – 85% son de localización central el hallazgo radiológico más frecuente es la evidencia de obstrucción bronquial (1). El patrón radiológico característico es aumento homogéneo de la densidad limitado a un lóbulo o segmento, asociado en la gran mayoría de los casos a una importante pérdida de volumen (1).

Cortesía Dra. Paulina Ojeda, Patóloga, Hospital Santa Clara E.S.E.
Figura 7. Patología microscópica tumor carcinoide bronquial atípico.

Los tumores carcinoides periféricos pueden presentarse como nódulos solitarios de densidad homogénea, bien delimitados, redondeados u ovalados y ligeramente lobulados con un tamaño que oscila entre 1 – 3 cms de diámetro pero pudiendo llegar incluso hasta los 10 cms, y observando calcificaciones hasta en un 10% de los casos (1,7).

En 39% de los tumores centrales y en un 8% de los periféricos se puede identificar calcificación intratumoral en la radiología (3).

En la valoración de los tumores metastásicos la radiografía convencional a pesar de ser el primer paso, cuando se correlaciona con los estudios con necropsia sólo permitió diferenciar entre tumor primario o secundario en la tercera parte de los casos (21).

La Tomografía Axial Computarizada (TAC) es útil en la evaluación de lo tumores de localización central que probablemente producen deformidad de la columna de aire bronquial adyacente, y para la evaluación de la presencia de la extensión de la invasión local (1). Los estudios tomográficos han mostrado que aproximadamente un tercio de los tumores carcinoides están localizados de manera central, un tercio en la periféria y un tercio en la porción media del pulmón (16).

Puede ser difícil distinguir los tumores pequeños de los vasos pulmonares en la TAC debido al gran componente vascular de estas lesiones, usualmente bien delimitadas, y en algunas ocasiones pueden tener un componente calcificado detectable (1,7). En la Resonancia Nuclear Magnética (RNM) son fácilmente identificables ya que los tumores tiene una intesidad de señal similar a la del músculo en las imágenes de Eco-Spin ponderadas en T2 y señal muy brillante en las imágenes de inversión-recuperación con corto tiempo de inversión (1,14).

De igual forma la Tomografía es de gran utilidad en la valoración del mediastino, tanto para definir compromiso ganglionar metastásico, como en la determinación de la extensión de la enfermedad, además de proveer una guía ideal para seleccionar el mejor sitio para la toma de la biopsia (14, 21).

La gamagrafía con somatostatina marcada es un medio de investigación importante, tanto en la enfermedad primaria como en la metastásica (14).

Los tumores carcinoides no muestran aumento de la actividad metabólica en la Tomografía con Emisión de Positrones (PET SCAN) con F-fluorodeoxiglucosa (FDG); por tanto, con esta técnica, no pueden ser distinguidos de las lesiones benignas (1).

Los tumores carcinoides atípicos tienden a ser más grandes y a veces alcanzan enorme tamaño, asociándose en mayor frecuencia adenopatías hiliares y mediastinales (1).