Síndrome de Fatiga Crónica y Retrovirus XMRV

Nivel I: Ensayo propiamente randomizado y controlado.
Nivel II-1: Bien diseñado, y controlado pero sin randomización.
Nivel II-2: Estudio de corte analítico de cohorte o casos-controles, preferiblemente realizado por más de un centro o grupo de investigación.
Nivel II-3: Series múltiples con o sin intervención (p. ej. estudios cross sectional e investigaciones sin controles); experimentos no controlados con resultados dramáticos también se incluyen en este tipo de evidencia.
Nivel III: Opiniones de autoridades respetables, basadas en experiencia clínica, estudios descriptivos y reporte de casos. Reporte del comité experto.

Detection of an infectious retrovirus, XMRV, in blood cells of patients with chronic fatigue syndrome. Science 2009;326:585-589.

Abstract copyright © The American Association for the Advancement of Science. All rights reserved. Used with permission.

LOMBARDI VC, RUSCETTI FW, DAS GUPTA J, ET AL.

Nivel de Evidencia: III

El síndrome de fatiga crónica (SFC) es una enfermedad debilitante de etiología desconocida que se estima, afecta a 17 millones de personas alrededor del mundo. Estudiando las células mononucleares periféricas de la sangre (PBMCs) de pacientes con SFC, identificamos ADN de gama retrovirus humano, un virus xenotrópico, uránico relacionado con leucemia (XMRV) en 68 de 101 pacientes (67%) comparado con 8 de 218 (3.7%) en controles sanos. Los experimentos de cultivos celulares revelaron que el XMRV derivado de pacientes es infeccioso y que la transmisión asociada a la célula y no asociada a la célula del virus son posibles. Se establecieron infecciones virales secundarias en linfocitos no infectados primarios y líneas celulares después de la exposición a PBMCs, células B y células T, o plasma derivado de pacientes con SFC. Estos hallazgos aumentan la posibilidad de que el XMRV pueda ser un factor contribuyente en la patogénesis del SFC.

Comentario. Los retrovirus son virus de RNA que se replican usando genes de ADN que han sido insertados en el genoma del huésped. La infección viral de RNA es transcrita en reversa a la doble cadena de ADN (denominada el provirus), el cual es entonces incorporado en el genoma de la célula del huésped.

Después de que el código viral es incluido en el genoma del huésped, la replicación viral puede proceder o los genes virales pueden estar silenciosos por un extenso período de tiempo y pueden ser activados en un tiempo posterior en respuesta a cambios del medio celular o a señales externas recibidas por la célula. Hay varios retrovirus conocidos como patógenos en humanos (p. ej. el virus de inmunodeficiencia humana, el virus T-linfotrópico humano (HTLV-1) y una lista creciente de retrovirus que han sido identificados en humanos o peor, que aún no han sido asociados con una enfermedad específica (p. ej. HTLV-II, HTLV-IV). Los retrovirus están asociados con cáncer y deficiencia inmune en animales (p. ej. ROUS, carcinoma virus, virus de inmunodeficiencia en el felino). Los retrovirus también pueden infectar huéspedes de células germinales (donde ellos son llamados retrovirus endógenos) con el provirus transmitiéndose a otras generaciones del huésped.

Retrovirus endógenos son comunes en mamíferos y pájaros, y tienen una larga historia evolutiva en humanos, remanente de los cuales comprenden más del 8% del genoma humano.

En una completa y cuidadosa serie de experimentos Lombarda y col. demostraron la asociación entre un retrovirus de ratón, XMRV, y un grupo de pacientes con SFC. La asociación de XMRV con SFC fue estadísticamente mayor que con el grupo control no caracterizado. En el mismo número de Science, Coffin y Stoye1 discuten la posibilidad de que un retrovirus xenotrófico murino contamine líneas celulares humanas en el laboratorio y concuerdan con la evidencia de que la contaminación no parecía ser el caso en el estudio de Lombarda.

El XMRV no es el primer virus que se hipotetiza como causa de el SFC. Se han propuesto asociaciones con varios herpes virus (virus Epstein-Barr, citomegalovirus, Herpes virus 6) y retrovirus (HTLV-II), las cuales se han refutado2,3. Similarmente, el XMRV se ha reportado en pacientes con cáncer de próstata, pero Hohn y cols.4 no fueron capaces de detectarlo en 589 pacientes alemanes con cáncer de próstata.

Aunque el apoyo del laboratorio es fuerte para las conclusiones de los autores, una omisión conspicua en el trabajo es la ausencia de cualquier tipo de descripción clínica de la población de estudio y de control. Sin conocimiento adicional acerca de cómo los pacientes y los controles fueron seleccionados, y cómo los especímenes del paciente y los controles fueron obtenidos y almacenados, y cómo fue usada la definición de SFC, la asociación entre XMRV y CFS es especulativa.

La confirmación de este hallazgo por un laboratorio independiente ciego usando una cuidadosa recolección de muestras de una población bien caracterizada de pacientes con SFC y controles apareados se requerirá para confirmar o refutar la relación entre el XMRV y el SFC.

Aunque no ha sido probado que el XMRV sea la causa del SFC, miles de pacientes que sufren de SFC tienen esperanza de tratamiento. La tentación de embarcarse en estudios de tratamiento debe ser grande, particularmente porque hay docenas de agentes antirretrovirales aprobados que han sido desarrollados para tratar VIH/ SIDA. Sólo la confirmación independiente de los hallazgos en este estudio podrían considerarse. Tales estudios requerirán el desarrollo y validación de test serológicos de tamizaje y confirmación, además de test de cuantificación de viremia (tales como la carga viral) para diagnosticar y tratar la infección. Se han requerido test diagnósticos de alta precisión para XMRV, ya que el diagnóstico clínico de SFC ha sido controversico. Millones de individuos en la población general tienen síntomas que se confunden con SFC. Aun un test con 99% de especificidad (1 en 1000 test es falso-positivo) podría marcar a miles de pacientes con resultados falso-positivos si éste fuera aplicado a la población.

Peter T. Frame, MD
Professor Emeritus Internal Medicine
and Infectious Diseases
University of Cincinnati
Cincinnati, OH

Referencias

1. Coffin JM, Stoye JP. A new virus for old diseases? Science 2009 Oct 8. [Epub ahead of print]
2. DeFreitas E, Hilliard B, Cheney PR, et al. Retroviral sequences related to human Tlymphotropic virus type II in patients with chronic fatigue immune dysfunction syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88:2922- 2926.
3. Heneine W, Woods TC, Sinha SD, et al. Lack of evidence for infection with known human and animal retroviruses in patients with chronic fatigue syndrome. Clin Infect Dis 1994;18:S121- S125.
4. Hohn O, Krause H, Barbarotto P, et al. Lack of evidence for xenotropic murine leukemia virus-related virus (XMRV) in german prostate cancer patients. Retrovirology 2009;6:92.

Traducido del inglés: Gustavo Gómez T. MD.