Tibolona: Los Expertos Responden, Volumen 8 No. 2 Parte I

1.  Diferencia entre tibolona y serms
2.  ¿Tiene la tibolona acción protectora sobre la mama?
3.  ¿Cómo afecta la tibolona el área cognitiva?
4.  ¿Cuáles son y qué implicaciones clínicas tienen su efecto sobre los lípidos?
5.  ¿Las contraindicaciones absolutas para los estrógenos lo serían para tibolona?
6.  Perfil de la paciente para tibolona

Respuestas

1. Diferencia entre tibolona y serms

DR. SISELES Y COLS.

La tibolona es una sustancia sintética con acción tejido específica que tiene efecto estrogénico, progestacional y androgénico según el lugar de acción.

Esta molécula mejora los síntomas vasomotores, el estado anímico, la libido, la atrofia urogenital y previene la osteoporosis postmenopáusica; no produce mastalgia ni modifica la densidad mamográfica. Se observan además efectos beneficiosos sobre algunos parámetros cardiovasculares y hemostáticos.

En el endometrio, la tibolona se convierte en su metabolito progestagénico/androgénico y en consecuencia no produce estimulación endometrial ni se necesita agregar un progestágeno. Esta ventaja mejora el cumplimiento de la terapia hormonal de reemplazo (THR) debido que no provoca sangrados por disrupción¹.

Los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERMs)

Son un grupo heterogéneo de compuestos no esteroideos sintéticos, los cuales actúan sobre los receptores estrogénicos. Estos compuestos poseen propiedades agonistas (hueso, lípidos) y antagonistas (útero, mama) de la acción estrogénica según el órgano blanco.

La mayoría de los SERMs se ha desarrollado para el uso en el tratamiento del cáncer mamario en estadío precoz y avanzado en mujeres postmenopáusicas debido a su capacidad de actuar como antagonista estrogénico a nivel del tejido mamario (tamoxifeno, droloxifeno, toremifeno, etc)².

El raloxifeno es un fármaco sintético que integra el grupo de los SERMs, debido a sus propiedades agonistas a nivel óseo y probablemente también a nivel cardiovascular y antagonista en el útero (no estimula el endometrio, por lo tanto no produce sangrado genital) y posiblemente también en la mama.

Su uso ha sido aprobado para la prevención y tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. No disminuye los síntomas vasomotores, por lo que sería más apropiado en mujeres con postmenopausia alejada.

En este momento se está desarrollando (comenzó en 1998) el estudio Raloxifene Use for The Heart (RUTH), un ensayo multicéntrico, internacional, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, del cual uno de los centros involucrados es la Sección Climaterio del Servicio de Ginecología del Hospital Francés.

Se han reclutado a nivel internacional 10000 pacientes postmenopáusicas con factores de riesgo cardiovascular o con enfermedad coronaria establecida comparando raloxifeno 60 mg/día versus placebo.

Los sofocos son el efecto adverso de los SERMs comunicado más frecuentemente. Se ha observado un riesgo aumentado de episodios tromboembólicos y toxicidad ocular en estudios a largo plazo realizados en mujeres tratadas con tamoxifeno.

El riesgo incrementado de trombosis venosa y eventos tromboembólicos con el uso de los SERMs es similar al hallado con la utilización de la THR².

1.  Moore RA. Livial: review of clinical studies. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106, supl 19: 1-21.
2.  Curtis M. Selective estrogen receptor modulators: a controvertial approach for managing postmenopausal health. J Womens Health 1999; 8: 321-323.

Participantes

1. Néstor O. Siseles, MD

Profesor de Ginecología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina. Presidente Honorario de FLASCYM.

Miembro del Comité Ejecutivo de la International Menopause Society. Director del Curso de Postgrado de Extensión Universitaria Informativo y Formativo en Climaterio.

Jefe de la Sección Climaterio del Servicio de Ginecología, Hospital de Clínicas, Universidad de Buenos Aires, Argentina.

Consultor en Climaterio del Servicio de Ginecología, Hospital Francés asociado a la Universidad de Buenos Aires, Argentina.

2. Dra. A. Pamela Gutiérrez. Doc. Ads.

Docente Adscrita de Ginecología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina. Coordinadora Docente del Curso de Postgrado de Extensión Universitaria Informativo y Formativo en Climaterio.

Médica de la Sección Climaterio del Servicio de Ginecología, Hospital Francés asociado a la Universidad de Buenos Aires, Argentina.

3. Dra. Claudia E. Vinacur

Coordinadora Docente del Curso de Postgrado de Extensión Universitaria Informativo y Formativo en Climaterio.

Médica de la Sección Climaterio y de Planta del Servicio de Ginecología, Hospital Francés asociado a la Universidad de Buenos Aires, Argentina.

4. Bernardo Moreno Escallón, MD

Médico ginecólogo. Fellow Ship en Biología Reproductiva y Endocrinología Femenina de la Universidad de Pensilvania. Coordinador Unidad de Climaterio de la Fundación Santafé de Bogotá.

5. Enrique Blümmel, MD

Profesor adjunto de Medicina Universidad de Chile, Presidente de Fundación PROSAM

Dr. Blümmel

Los SERMs son fármacos que actúan como estrógenos en algunos tejidos y como antiestrógenos en otros. El más connotado actualmente es el raloxifeno que actúa como estrógeno en el tejido óseo, aumentando la masa ósea y disminuyendo el riesgo de fracturas. Tiene efectos en los niveles séricos de lípidos similares a los estrógenos: baja el LDL y eleva el HDL, aunque algo menos que los estrógenos.

Los efectos sobre el sistema de coagulación del raloxifeno explican el incremento de dos a tres veces en el riesgo de accidentes trombóticos observado en las usuarias. En mama y útero, el raloxifeno se comporta como antiestrógeno por lo que se supone que podría disminuir el riesgo de cáncer en ambos órganos ¹.

La tibolona es una pro-droga, vinculada con la progestina, que una vez ingerida origina tres metabolitos que poseen propiedades estrogénicas, progestativas y débilmente androgénicas. Tiene un efecto en masa ósea similar al raloxifeno; en los lípidos, baja HDL y triglicéridos; y, prácticamente, no provoca proliferación del endometrio y tiene múltiples efectos en mama que disminuirían el riesgo de cáncer².

La gran diferencia está a nivel del sistema nervioso central³. La tibolona tiene un excelente efecto sobre los síntomas vasomotores, el ánimo y la libido; mientras que el uso de raloxifeno no sólo no mejora la sintomatología climatérica sino que induce bochornos, incluso en pacientes asintomáticos.

Hay dudas que el raloxifeno tenga algún rol protector en la declinación cognitiva en la mujer mayor. Cuando se desarrolle un SERMS que tenga una acción sobre el sistema central tendremos el fármaco ideal⁴.

1.  Burger HG. Selective oestrogen receptor modulators. Hormone research 2000; 53 Suppl 3: 25-9.
2.  Moore RA. Livial: a review of clinical studies. British journal of obstetrics and gynaecology 1999; 106 Suppl 19: 1-21.
3.  Berendsen HH, Weekers AH, Kloosterboer HJ. Effect of tibolone and raloxifene on the tail temperature of oestrogen-deficient rats. Eur J Pharmacol 2000; 419(1): 47-54.
4.  Halbreich U, Kahn LS. Selective oestrogen receptor modulators_current and future brain and behaviour applications. Expert Opin Pharmacother 2000; 1(7): 1385-98.

Dr. Moreno

Un ejemplo de un Serm es el raloxifeno, el cual es un modulador selectivo del receptor estrogénico que presenta una acción estrógeno agonista en el tejido óseo y el metabolismo de los lípidos y un efecto estrógeno antagonista en el tejido endometrial y mamario.

El raloxifeno ha sido aprobado en su uso para la prevención de la osteoporosis en la menopausia especialmente en pacientes reacias al uso de la terapia hormonal de suplencia, teniendo presente que no substituye al estrógeno.

El mecanismo de acción del raloxifeno en el tejido óseo no está enteramente esclarecido, pero la teoría más aceptada es a través de la transformación del factor de crecimiento b3.

El raloxifeno incrementa en un 23% la sintomatología vasomotora en el climaterio en la mujer post-menopáusica, así como induce a un riesgo aumentado de los eventos tromboembólicos.

Como efecto adverso ocasiona dolor en los miembros inferiores. No ejerce una acción positiva sobre la función cognitiva ni la libido.

La tibolona es una molécula de acción tejido específico, la cual ejerce su acción estrogénica en el sistema nervioso central, sistema cardiovascular y tejido óseo; una acción androgénica en el sistema nervioso central y una acción progestacional a nivel endometrial a través de sus metabolitos D 4 isómero, 3 a OH tibolona y 3 b OH tibolona.

Tiene un efecto benéfico sobre la función cognitiva, la libido y mejoría de la sintomatología vasomotora, un efecto antiaterogénico, efecto fibrinolítico y un efecto similar a los estrógenos en términos de prevención de pérdida ósea y aumento de la densidad mineral ósea.

1.  Golstein SR. “Selective estrogen receptor modulators: A new category of therapeutic agents for extending the health of postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 1479-84.
2.  Spencer Ch P., Norris EP., Rymer JM. “Selective Estrogen Receptor Modulators: Women´s Panacea for the next Millennium? Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 763-70.

2. ¿Tiene la tibolona acción protectora sobre la mama?

Dr. Siseles y Cols

Estudios preclínicos han demostrado que la tibolona puede inhibir los tumores mamarios inducidos por xenobióticos DMBA¹

Las investigaciones realizadas con líneas celulares de tejido tumoral mamario hormono-dependiente (MCF-7/T-47D) demuestran que la tibolona presenta un efecto inhibitorio de la actividad de sulfatasa (enzima responsable de la formación local de estradiol)².

Además se han encontrado evidencias de que esta molécula y sus metabolitos disminuyen la proliferación celular y estimulan la apoptosis en células normales y cancerosas³.

En un ensayo prospectivo de 2 años de duración no se observó incremento significativo de la densidad mamográfica en mujeres postmenopáusicas tratadas con tibolona⁴. Otra investigación que evaluó también el efecto de esta sustancia tejido específica sobre los patrones mamográficos halló similares resultados⁵.

Una de las ventajas de la tibolona a nivel mamario es la menor prevalencia de mastalgia al compararla con la THR convencional⁶.

Por lo tanto los datos disponibles sugieren que la tibolona no exhibe actividad estrogénica en el tejido mamario, lo cual está en relación con el escaso efecto sobre la densidad mamográfica y la baja incidencia de dolor mamario referido por las usuarias de esta sustancia tejido específica^1-6.

1.  Kloosterboer H. Et al. Effects of progestagens and Org OD14 in vitro and in vivo tumor models. J Steroid Biochem Mol Biol 1994; 49: 311-318.
2.  Chetrite G. et al. Effect of tibolone and its metabolites on estrone sulphatase activity in MCF-7 and T-47D mammary cancer cells. Anticancer Res. 17 : 135-40 (1997).
3.  Gompel A. et al. The effect of tibolone on proliferation, differentiation and apoptosis in normal breast cells. Gynecol Endocrinol 1997; 1: 77-79.
4.  Erel C et al. Mammographic changes in women receiving tibolone therapy. Fertil Steril 1998; 69: 870-875.
5.  Valdivia I, Ortega D. A one year evaluation of mammary radiographic density changes with different HRTs regimens in climacteric women. Acta Obstet Gynaecol. Scan 1997; 76(176 suppl): 48.8.
6.  Moore RA. Livial: review of clinical studies. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106, supl 19: 1-21.

Dr. Blümmel

Hay una serie de evidencias que sugieren que el uso de tibolona tendría un rol protector de cáncer de mama. Clínicamente, se ha observado en pacientes portadores de mastopatía fibroquística en estudios doble ciego que la tibolona disminuye a los seis meses la mastodinia y la densidad mamográfica, un factor de riesgo de cáncer¹.

Este efecto traduciría la disminución de la proliferación mamaria como consecuencia de un ambiente más hipoestrogénico en la mama inducido por la tibolona, consecuencia de la inhibición que produce este fármaco de una serie de enzimas que aumentan la síntesis local de estrógenos activos (sulfatasas, aromatasas) o de la estimulación de otras, que disminuyen las concentraciones de estrógenos (sulfotransferasas)^2-3.

Además, la tibolona podría tener un acción anti-cáncer de mama por sus efectos antiproliferativos y pro-apoptóticos, no mediados por estrógenos, sino que por la vía del aumento de la actividad de la catalasa⁴.

Finalmente, en animales de experimentación y en cultivos celulares se ha observado una acción inhibitoria de la tibolona sobre el crecimiento de células tumorales mamarias⁵. Aunque faltan estudios en humanos que confirmen estas observaciones experimentales, hay bases teóricas suficientes para fundamentar la plausibilidad biológica de la acción anti-cáncer de mama de la tibolona.

1.  Egarter C, Eppel W, Vogel S, Wolf G. A pilot study of hormone replacement therapy with tibolone in women with mastopathic breasts. Maturitas 2001; 40(2): 165-71.
2.  Purohit A, Malini B, Hooymans C, Newman SP. Inhibition of Oestrone Sulphatase Activity by Tibolone and its Metabolites. Horm Metab Res 2002; 34(1): 1-6.
3.  Chetrite GS, Pasqualini JR. The selective estrogen enzyme modulator (SEEM) in breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 2000; 76(1-5): 95-104.
4.  Gompel A, Siromachkova M, Lombet A, Kloosterboer HJ, Rostene W.Tibolone actions on normal and breast cancer cells. Eur J Cancer 2000 Sep;36 Suppl 4:S76-7.
5.  Kloosterboer HJ, Schoonen WG, Deckers GH, Klijn JG. Effects of progestagens and Org OD14 in vitro and in vivo tumor models. J Steroid Biochem Mol Biol 1994; 49(4-6): 311-8.

Lea También, Tibolona: Los Expertos Responden, Volumen 8 No. 2 Parte II

Dr. Moreno

A nivel In vitro la tibolona muestra algunas evidencias que sugieren que existe un papel protector del tejido mamario. Los mecanismos resumidos serían los siguientes La tibolona:

•   No tiene un efecto estrogénico a nivel del tejido mamario.
•   Induce la inhibición de la enzima sulfatasa y de esta manera disminuye la producción de estradiol en el tejido mamario.
•   Estimula la apoptosis en células mamarias normales y cancerosas.
•   En presencia  existe una proliferación reducida de células epiteliales normales humanas.

Debido a estos hechos es posible que en las mamografías de las pacientes que están tomando tibolona la imagen de la mama presente menos “opacidades” que permitan o faciliten la detección de imágenes sospechosas.

Por otra parte es importante diferenciar entre la protección de un tejido mamario In vitro y la protección de la glándula mamaria en una paciente. Hasta que no haya estudios disponibles a largo plazo que demuestren una disminución del riesgo del cáncer mamario en humanos con el uso de la tibolona, no se podrá hacer una recomendación de este calibre, solamente basados en estudios in vitro.

Si esa plausibilidad biológica a nivel in vitro tiene una fortaleza suficiente, seguramente va a respaldar el hecho clínico que se esta planteando y ésto solamente el tiempo lo dirá.

1.  Coomple A. “The effect of tibolone on proliferation differentiation and apoptosis in normal breast cells. Gynecol Endocrinol 1997; (Supp 1) 11: 77-9.
2.  Pasqualini JR., Chetrite G. “Activity, regulation on expression of sulfatase, sulfotransferase and 17Beta-Hydrosysteroid dehydrogenase in breast cancer. In Pasqualini JR, Ktzenell en bogen BS, Eds. Hormone Dependent cancer New York: Marcel Dekkez, 1996.
3.  Mol M., Helmand F. “Breast safety summary of Tibolone” Maturitas 2000; 35(Suppl 1): S79-S80.
4.  Jamin Ch. “Treatment of menopause and breast in practice” J. Menopause 2001; Supp 22-32.