Determinación de los niveles de vitamina D y su relación en la Densidad Mineral Ósea (DMO) en mujeres peri menopáusicas

Contribuciones Originales

Chávez RY*, Garzón N*, Wittingham E*, Estrada R**, Onatra W.***, Posso H.****
* Bacterióloga. Facultad de Ciencias de la Salud.
Colegio Mayor de Cundinamarca. Bogotá D.E.
** Química. Profesora Asociada. Universidad Nacional de Colombia
*** Profesor Asociado. Departamento de Obstetricia y Ginecología.
Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Colombia. Bogotá. Colombia
**** Médico Cirujano. MsS. Director Departamento de Investigaciones.
Instituto Nacional de Cancerología. Bogotá. Colombia

Resumen

Objetivos.Conocer en nuestro medio los niveles de vitamina D en mujeres durante el climaterio y su diferencia en los casos de osteopenia / osteoporosis confirmados por osteodensitometría.

Muestra. Se tomaron 27 pacientes que consultaron por síndrome climaterio a la Clínica de Climaterio del Instituto Materno Infantil (IMI) de Bogotá durante 1999: 3 osteoporóticas, 12 osteopénicas y 12 normales por osteodensitometría de acuerdo a los parámetros establecidos por la Asociación Internacional de Osteoporosis.

Metodología. Se utilizó la técnica de radioinmunoanálisis para la determinación cuantitativa de 1,25 (OH)2D2 en plasma humano, utilizando el kit Gamma b1, 25 dihydroxyvitamin de la casa IDS, por medio de inmunoextracción. Sensibilidad _ 2 Desviaciones estándar de 10 replicas del calibrador cero (5 pmol/L). Valor de referencia 46-110 pmol/L.

Estos datos se compararon con la Densidad Mineral Ósea (DMO) medida por densitometría a nivel de columna lumbar (L4) y fémur, considerando como osteoporosis un T-score de _2.5. Para el cálculo de la muestra se utilizó la prueba de T (22 grados de libertad), asumiendo igualdad de varianzas.

Resultados: El promedio para el grupo es 81.7 +18.9 pmol/L. El 68% de la muestra se encuentra entre 62.7 y 100.6 pmol/L dentro del promedio de lo esperado. El promedio de las mujeres normales es de 100.4 + 13.56 pmol/L y las osteopénicas de 66.96 + 9.5 pmol/L estos valores representan una disminución del 33% cuando se comparan las mujeres normales frente a las osteopénicas. Existe una diferencia significativa p< 0.001 entre las de DMO normales y las osteopénicas.

Conclusión: La determinación de vitamina D en mujeres climatéricas que consultaron en el IMI se encuentra dentro de los rangos de normalidad para la curva estándar. Las mujeres osteopénicas se encuentran un 33% por debajo de los promedios normales, con diferencia significativa en la DMO entre las normales y las osteopénicas. Se recomienda evaluar estos datos en áreas donde se recibe menos luz y confirmar la necesidad de vitamina D en la postmenopausia.

Palabras claves: Vitamina D, perimenopausia, Densidad Mineral Ósea, osteodensitometría.

Summary

Objetives.To Investigate vitamin D levels in our area in climateric women and to stablish the diference between osteopenia and osteoporosis diagnosticated by osteodensitometry, DEXA.

Sample.We included 27 climateric women at the Climateric Clinic of the Materno-Infantil Hospital in Bogota during the year of 1999. The diagnosis were osteoporosis in 3 patients, osteopenia in 12 and 12 were normal, using the parameters of the International Association of Osteoporosis

Methods. Quantitative radioinmunoanalysis was done for determination of 1,25 (OH)2D2 in human plasma, utilizing the kit Gamma b1, 25 dihydroxyvitamin D through inmunoextraction. Sensitivity was -2 standard deviations in 10 samples of zero calibrator ( 5 pmol/L). Reference value 41-110 pmol/L

These data were correlated with Bone Mineral Density (BMD) that was measured by DEXA at the lumbar spine (L4) and the hip. A T score -2.5 was considered as osteoporosis.

Results. The average value for the total group was 81.7 ± 18.9 pmol/L. 68% are in the average between 62.7 y 100.6 pmol/L. The median of normal women was between the range 100.4 ± 13.56 pmol/L and 66.96 ± 9.5 pmol/L in the osteopenic women. These data are a 33% lower in osteopenic versus normal women. There is a significant decrease of Bone Mineral Density (p < 0.001) in osteopenic women when compared with normal women.

Conclusion.The levels of vitamin D in the climateric women from the study are normal and are in the normal standard value. Osteopenic women have 33% decrease of the vitamin D levels from average of normal patients with a significant decrease of BMD in osteopenic women compared with normals. We recommend to evaluate these data in areas with less exposure to the sun light trying to confirm to supplement with vitamin D in the postmenopause.

Key words: Vitamin D, perimenopause, Bone mineral density, osteodensitometry.

Introducción

La vitamina D fue descubierta en 1929 demostrándose que en su producción intervenían los rayos solares en la piel y la identificación y preparación química fue útil en las siguientes décadas en la prevención del raquitismo en niños y en la osteoporosis del adulto. La existencia de la vitamina D y sus metabolitos fue solo demostrada hasta 19671, este desarrollo permitió aislar e identificar la vitamina D y sus metabolitos.

La vitamina D es sintetizada a partir de precursores en la piel y debe ser activada por medio de dos pasos en el hígado y el riñón. Los precursores de la vitamina D en la piel incluyen el 7-dehidrocolesterol que por acción de la luz ultravioleta general el colecalciferol o previtamina D3. El colecalciferol es transportado por vía sanguínea ligado a la proteína fijadora de vitamina D (PBVita D) el cual es captado por el hígado donde por acción de la 25-hidroxilasa D3 del retículo endoplásmico la convierte en el primer compuesto activo la 25(OH)D3 (Calcidiol). Este compuesto es almacenado en el hígado, en el tejido adiposo o en el músculo esquelético2. Posteriormente, la 25(OH)D3 sufre una hidroxilación en la posición 1 mediante la acción de la 1-alfa-hidroxilasa mitocondrial que tiene mayor actividad en los túbulos renales proximales pero que puede encontrarse en cantidades mínimas en el cartílago, intestino y placenta. La hidroxilasa es un complejo enzimático formado por una flavoproteína (ferredoxina reductasa) y una proteína que contiene hierro y azufre (ferredoxina renal) y el citocromo P 450 que para llevar a cabo su acción requiere de la NADPH, magnesio y oxígeno molecular. Por acción de esta enzima se produce la 1-alfa-25(OH)2D3 (Calcitriol) el metabolito activo. El aumento del Calcitriol inhibe su propia síntesis activando la 24-hidroxilasa que forma la 24-25(OH)2 D3 un metabolito inactivo. Figura 1.

Formación y metabolismo de la vitamina D

Figura 1 Formación y metabolismo de la vitamina D

Mecanismo de Acción

Las acciones biológicas de la vitamina D se ejercen por intermedio de receptores nucleares específicos, cuya estructura química ha sido establecida. Es una proteína en forma de dedos de zinc con un peso molecular de 55.000

Daltons que se une a sitios específicos en el ADN conocidos como Elementos Respondedores a Hormonas (ERH). La unión específica conduce a un aumento en la transcripción genética de proteínas como la proteína transportadora de calcio, cuya función es conducir el calcio a través del enterocito para completar el proceso de absorción activa del elemento a nivel intestinal.

Otra de las funciones de la vitamina D fuera de la absorción de calcio a nivel intestinal es la de una función específica en la remodelacion ósea. El osteoblasto sintetiza sustancias útiles para la matriz ósea como el colágeno tipo y otros elementos no colágenos cuya síntesis es estimulada por la vitamina D. El efecto final de la vitamina D, es aumentar la síntesis de material osteoide que en presencia de niveles normales de calcio y fósforo se mineralizará y hará parte del hueso neoformado. Por otra parte, la vitamina D estimula la diferenciación y reclutamiento de los osteoclastos. En resumen, a nivel de hueso la vitamina D interviene tanto en la resorción como en la reabsorción manteniendo un equilibrio para el adecuado funcionamiento musculoesquelético.

La 1-25(OH)2D3 interviene en la regulación de la concentración de calcio (Ca++) en el plasma, en funciones de la hormona paratiroidea (PTH), páncreas, hígado, hueso (movilización de calcio), piel, pulmón, riñón (reabsorción de calcio en el túbulo proximal) e intestino (reabsorción intestinal de calcio). Cuando existe un déficit de vita D los niveles séricos de calcio disminuyen y se produce un aumento compensador de la PTH que incrementa la reabsorción de calcio. La hipofosfatemia induce también la activación de la vitamina D existiendo un equilibrio endocrino entre la hormona paratiroidea (PTH), el calcio (Ca++), calcitonina (CT) y el fosfato inorgánico (Pi)2.

La deficiencia de vitamina D (vita D), ya sea por síntesis disminuida, alteración de sus metabolitos, interacción de los mismos con la hormona paratiroidea (PTH) y la calcitonina (CT), variación en los órganos de respuesta modifican de alguna manera su absorción, la excreción renal de calcio con modificaciones en la masa ósea a medida que progresa la edad3.

Estudios en Europa, Japón, Estados Unidos, Australia han demostrado deficiencias de vitamina D en la población adulta. Su análisis permite afirmar que la 25(OH)D3 se encuentra disminuida en edades avanzadas y con osteoporosis. Teniendo en cuenta las diferencias étnicas, la regulación génica de dicha hormona y sus metabolitos, diferencias en la pigmentación de la piel, exposición a rayos solares, aportes de calcio en la dieta y medio ambiente, es importante determinar la vitamina D en la población adulta con el fin de evaluar la necesidad o no de su aplicación farmacológica4. Fue interés de los autores conocer cómo se encontraba la concentración de vitamina D en mujeres perimenopáusicas normales, osteopénicas y osteoporóticas.

Material y métodos

Es un estudio abierto no aleatorizado prospectivo de casos y controles en mujeres posmenopáusicas: osteoporóticas – osteopénicas versus mujeres normales evaluando la Densidad Mineral Ósea (DMO) por osteodensitometría a nivel lumbar y fémur, considerando T score _2.5 como osteoporosis y

Criterios de inclusión:

Se tomaron 27 mujeres de la consulta de climaterio del Instituto Materno Infantil durante el primer semestre de 1999. Los criterios incluían: mayores de 50 años, amenorrea mayor de 1 a 2 años, no modificaciones en hábitos alimenticios, no ingesta de medicamentos (estrógenos, progesterona, andrógenos, calcitonina, bifosfonatos, calcio, análogos de la vitamina D, corticoides, anticonvulsivantes), exposición solar según su costumbre, no sobrepeso ni obesidad. Osteoporosis, osteopenia o normales confirmadas por osteodensitometría (mayor de <2.5) desviaciones estándar, osteoporosis, o menor de <2.5, hasta

Los criterios de exclusión fueron: mujeres que no cumplan el rango de edad establecido, sobrepeso, índice de masa corporal (IMC) mayor de 25, ingesta de medicamentos incluido el calcio, exposición solar permanente más de 4 horas al día y sin osteodensitometría.

Se conformaron 3 grupos: Grupo I: DMO normal, Grupo II DMO: T score

Metodología

Se toman 25 uL de suero o plasma (con EDTA o heparina) por duplicado para realizar el ensayo de 1,25(OH)2 D3.

Se determina la dosificación cuantitativa de 1,25(OH)2 D3 por quimioluminiscencia de tercera generación (IMMULITE). Este ensayo involucra una extracción rápida de 1,25 (OH)2 D3 a partir de suero o plasma con acetonitrito y posteriormente se somete a radioinmunoanálisis (RIA)5. El método de RIA se basa en un anticuerpo específico para la 1,25(OH)2 D3, para esto se incuba la muestra, el anticuerpo y el marcador, luego se entrega un segundo anticuerpo precipitado al complejo anterior6. Para el cálculo de % de curva estándar del RIA se utiliza la siguiente fórmula:

%B/Bo= CPM del standard o muestra – CPM del NBS/ x 100
CPM del estándar 0 – CPM de NBS
CPM= Cuentas por minuto
NBS= Unión no específica

Usando papel semilogarítmico se coloca el % del estándar de 1,25(OH)2 D3 en el eje vertical y la concentración conocida del estándar en el eje horizontal, se unen los puntos con una línea, se interpolan los niveles de 1,25(OH)2 D3 de la muestra para obtener la concentración, de acuerdo al resultado si el valor es más alto del standard se diluye la muestra corrigiendo por el factor de dilución7.

Valores normales:

1,25-(OH)2 D3
18 – -122 pmol/L (7 – 47 pg/mL)

Sensibilidad y especificidad del intraensayo es del 99.8 %6.

Evaluación estadística. Para comparar los niveles de vitamina D entre los dos grupos I y II se usó la prueba T (22 grados de libertad), asumiendo la igualdad de varianzas.

Resultados

En el grupo I (normal): 26 casos, Grupo II (osteopénicas) 27 casos y Grupo III (osteoporosis) 3 casos. En el Grupo I los niveles de vitamina D oscilaron entre 75 y 117 pmol/L , sus valores están dentro de los límites normales. La DMO tanto a nivel lumbar como fémurse encuentran en niveles de T score alrededor de cómo se muestra en la tabla 1.
Tabla 1 Valores de densitometría normal y vitamina D

Valores de densitometría normal y vitamina D

El grupo II, muestra valores de vitamina D en rango normal pero sus niveles están en el límite bajo. La DMO tanto en fémur como en columna el T score está por debajo de -2.5, como lo muestra la tabla 2.

Tabla 2 Valores de densitometría, osteopenia y vitamina D

Valores de densitometría, osteopenia y vitamina D

El grupo III, con valores de vitamina D dentro de límites normales y la DMO con T score > de -2.5, por ser tan escaso en número de casos de este grupo no se tuvo en cuenta para el análisis estadístico, tabla 3.

Tabla 3 Valores de densitometría, osteoporosis y vitamina D

Valores de densitometría, osteoporosis y vitamina D

Niveles de vitamina D en pacientes con osteodensitometría normal y osteopénicas

Figura 2. Niveles de vitamina D en pacientes con osteodensitometría normal y osteopénicas


Al hacer las pruebas de significancia se encuentra una media de 99.5 ds 14.8 para los casos normales para DMO y de 69.4 con una DS de 10.5 (Tabla 4). Al aplicar la prueba de muestras independientes la p<0.001, demostrándose una diferencia significativa entre las pacientes con DMO normales y las osteopénicas en relación con los niveles de 1,25(OH)2 D3. Figura 2.

Discusión

La vitamina D es fundamental en el metabolismo del calcio y en el proceso de remodelacion ósea que se encuentra alterado en la osteoporosis. – La osteoporosis tipo I en su etiología es debida a la deficiencia de estrógenos y el tipo 2 en pacientes de edad avanzada y determinada por un hiperparatiroidismo secundario el cual estimula la resorción ósea de hueso cortical y trabecular manifestándose clínicamente por un aumento de fracturas de cadera por encima de 70 años8-10. En el tipo 2 hay un incremento de los niveles de PTH relacionado con la insufi

ciencia de vitamina D y baja ingesta de calcio, alteración en la función renal con disminución de la actividad de la 1-a-hidroxilasa, disminución de la absorción de calcio por síndrome de mala absorción, resistencia paratiroidea a la inhibición de la PTH por la 1-25(OH)2 D3, aumento de los marcadores óseos, todo lo cual es reversible en sus manifestaciones tempranas. En su evolución final se presentará un cuadro de osteomalacia11-13. La determinación de 25(OH)2 D3 permitirá una diagnóstico temprano indirecto de la función ósea.

En el presente trabajo, de las 27 mujeres perimenopáusicas se encontraron 12 osteopénicas, 3 osteoporóticas con una edad promedio de 53.7 años y se compara con 12 normales desde el punto de vista osteodensitométrico, edad promedio 48.6 años. Los niveles séricos de 1,25(OH)2 D3 se encuentran dentro de límites normales en ambos grupos con un promedio de 81.71 pmol/L. De las mujeres osteopénicas _osteoporóticas fue de 66.96 pmol/L. Frente a las normales con promedio de 100.45 pmol/L. Esta disminución corresponde a un 33%. En el grupo de las normales con niveles séricos por encima de lo normal con promedio de 114.2 mol/L, por ser una muestra pequeña (18.5%) se puede inferir que en nuestro medio tendríamos una población con buenos niveles de vitamina D, haciendo innecesario la administración de esta hormona, para este grupo de edad.

Tabla 4 Prueba de significancia T

Prueba de significancia T

Tabla 5 Pruebas de muestra independiente

Pruebas de muestra independiente

Estudios europeos demuestran esta observación de encontrar niveles de 1.25 (OH)2 D3 dentro de límites normales en población madura y bajos en casos de osteopenia15-16. El presente estudio demuestra como a medida que la DMO disminuye, los niveles de vitamina D disminuyen pero dentro de rangos normales.

La administración de vitamina D sola o de calcio solo o de ambos durante el climaterio y la vejez ha sido controversial con relación a la disminución del riesgo de fractura a pesar que se demuestra la disminución de la PTH y los marcadores de recambio óseo. En consenso reciente se ha recomendado el uso profiláctico de vitamina D en pacientes mayores de 60-65 años, 5 años después de la menopausia, a dosis de 400 a 600 Unidades Internacionales al día y de administración obligatoria por encima de los 70 años18-19. Por los efectos benéficos de la administración de la vitamina D, se recomienda además en estados carenciales por exposición solar baja, síndrome de mala absorción con diarrea y en lactantes hospitalizados por largos períodos. También en pacientes que van a ser sometidos a cirugía con inmovilizaciones prolongadas, los que reciben corticoides y en los diferentes tipos de osteoporosis17,20.

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