La enfermedad de Alzheimer, el Estudio de las monjas y la Terapia de Suplencia Hormonal

El espacio para los estrógenos

Recientemente, y a partir de la evidencia de la presencia de receptores estrogénicos en el Sistema Nervioso Central40, y de algunos estudios41-42 que señalan que los estrógenos reducen la severidad de la Enfermedad de Alzheimer entre 40 y 60%, se ha incrementado la investigación sobre el valor de la Terapia de Suplencia Hormonal en la prevención y tratamiento de este tipo de demencia senil1-3. Los resultados son todavía enfrentados y controversiales, y los beneficios evidentes en algunos trabajos, no han sido universalmente corroborados, e incluso hay trabajos que niegan los efectos favorables que conlleva la terapia con estrógenos35, 41, 53.

El papel que cumplen los estrógenos en las funciones cerebrales, es un campo amplio, fértil, apasionante para el estudio, y de gran interés hoy día. Diversos estudios3, 36-37,40, han demostrado que en todas las partes del cerebro, las neuronas tienen receptores nucleares específicos para estrógenos, siendo actualmente identificados receptores alfa y beta, ubicados especialmente en la pituitaria, el hipotálamo, el sistema límbico y el área amigdalina. Los receptores se pueden unir entre sí, dos alfa o dos beta, o un alfa y un beta, siendo la homodimerización y la heterodimerización, respectivamente. Todas las células cerebrales son sensibles a los estrógenos, y responden a ellos de una manera directa o indirecta, debido a que tienen receptores estrogénicos38, 41-43. Este tipo de respuesta puede guardar o no relación con funciones reproductivas40. La Tabla No. 2 presenta la distribución de los receptores estrogénicos en el Sistema Nervioso Central.

Tabla 2. Localización de los receptores estrogénicos en el sistema nervioso central Barón G.40.

Localización de los receptores estrogénicos en el sistema nervioso central Barón G.40.

Durante la vida reproductiva, el flujo sanguíneo cerebral es mayor en las mujeres que en los varones de la misma edad; sin embargo, después de la menopausia, el flujo sanguíneo cerebral disminuye en las mujeres y se iguala al de los varones. Al disminuir los estrógenos después de la menopausia, las conexiones sinápticas se deterioran haciendo a las neuronas propensas a la degeneración y a la muerte celular. En el varón este proceso se desarrolla mucho más lentamente, ya que en el cerebro la testosterona puede ser aromatizada a estrógenos43.

La Tabla No. 3 presenta los efectos de los estrógenos sobre el Sistema Nervioso Central.

Tabla 3. Efectos de los estrógenos sobre el sistema nervioso central

 Efectos de los estrógenos sobre el sistema nervioso central

Paganini-Hill A, Henderson W50.

Hay publicaciones4, 35-36, 41-44 que dan el suficiente y profundo soporte científico para aseverar los siguientes aspectos:

•  Los estrógenos incrementan la rata de degradación de la Monoaminooxidasa, enzima que cataboliza a la serotonina; por lo tanto se incrementan los niveles de serotonina.
•  Los estrógenos regulan el triptofano libre que circula en el cerebro.
•  Los estrógenos modulan favorablemente la actividad eléctrica en el hipotálamo.
•  Los estrógenos producen aumento notorio de la colina Acetiltransferasa.
•  Los estrógenos aumentan la actividad de tipo adrenérgica.
•  Los estrógenos ayudan a mantener algunos aspectos principales que están relacionados con la función cognitiva.
•  Los estrógenos tienen un efecto genómico, al actuar sobre los receptores intranucleares.
•  Los estrógenos tienen un efecto no genómico, al actuar sobre receptores de membrana.

En resumen, se considera que los estrógenos son sustancias de tipo neurotróficas y neuroprotectoras, capaces de activar citoquinas como la Bcl-x y la proteína bcl-2, que disminuyen el daño ocasionado por lesiones isquémicas (40). Los estrógenos estimulan favorablemente el sistema cerebrovascular y se relacionan directa y eficazmente con los siguientes neurotransmisores cerebrales: la acetilcolina, el GABA, la dopamina, el glutamato, la noradrenalina, los péptidos opioides y la serotonina. Además los estrógenos potencialmente inhiben algunas proteínas que pudiesen ser importantes en la génesis de la enfermedad de Alzheimer, especialmente el beta-Amiloide, sustancia que en ésta patología se deposita dentro de las neuronas causando destrucción de ellas32-33, 35-36, 44-46.

Phillips y Sherwin41 han realizado estudios sobre la función cognitiva en mujeres que habían sido sometidas a histerectomía abdominal total con salpingooforectomía bilateral, administrándole a un grupo terapia de suplencia hormonal y a otro grupo un placebo. A los tres meses las mujeres que recibían terapia de suplencia con estrógenos presentaban resultados significativamente mejores en pruebas de memoria inmediata o remota. La restitución estrogénica incrementa o conserva los aspectos relacionados con la memoria verbal2. Ya que después de los 65 años de edad, la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer es tres veces mayor en mujeres que en varones; se puede considerar que los estrógenos tendrían alguna relación con el desarrollo o en la prevención de la enfermedad de Alzheimer38,42-44.

Mayeux et al47 midieron los niveles estrogénicos en 50 mujeres postmenopáusicas con enfermedad del Alzheimer que no tomaban terapia de suplencia hormonal, y los compararon con 93 controles que no tenían enfermedad de Alzheimer, ni tomaban terapia de suplencia hormonal, encontrando que las primeras tenían niveles de estradiol más bajos que los controles. Los niveles de estrona fueron también menores en las pacientes con Alzheimer, pero sin diferencia significativa. Es posible que la disminución en los niveles de Estradiol sea parte de la patogénesis de la Enfermedad de Alzheimer, o que los bajos niveles de estrógenos puedan predisponer a este tipo de demencia senil.

Los estados hipoestrogénicos de la peri y pos-menopausia suelen cursar con oleadas de calor, las cuales además de la mala calidad de vida que producen, causan daño neuronal4, 28, 32. Así, entre aquellas mujeres que presentan elevada frecuencia de oleadas de calor, existe una mayor incidencia de enfermedad de Alzheimer. La destrucción de las neuronas hace que las conexiones entre las células cerebrales se vayan disminuyendo37, 45.

La disminución del tenor estrogénico causa disminución del triptofano y de la serotonina, con lo cual se presentan trastornos del sueño profundo. A su vez la elevación de la monoaminooxidasa conlleva a la reducción de la noradrenalina con la consiguiente disminución en la relación noradrenalina/adrenalina, lo cual genera déficit de sueño REM. Ambas vías de alteración del sueño, favorecen el incremento de los episodios depresivos48.

Muchos estudios recientes3, 43-44, 49, sugieren que el uso de los estrógenos después de la menopausia puede proteger a la mujer contra la enfermedad de Alzheimer o demorar su inicio. Se considera que la terapia estrogénica puede retardar de cinco a diez años el inicio de dicha patología, estableciendo por tanto una protección neuronal46, 48. Si se sostiene que las pacientes que utilizan estrógenos tienen menor riesgo de Enfermedad de Alzheimer que aquellas que no lo usan, cuanto más temprano se utilice la terapia estrogénica después del diagnóstico, mejor será el pronóstico45. En el II° Congreso Latinoamericano de Climaterio y Menopausia en 1998, Roberta Díaz señaló que los estrógenos equinos conjugados protegen a las neuronas contra la neurotoxicidad y contra los daños oxidativos. A partir de estudios sobre cultivos de neuronas, la misma investigadora asevera, que los estrógenos equinos conjugados tuvieron efectos neurotróficos potentes, mayores en las neuronas hipocámpicas que en las corticales. Además los estrógenos equinos conjugados tuvieron un efecto neuroprotector potente y eficaz contra la toxicidad inducida por el glutamato, los radicales libres y la sustancia Beta-Amiloide. Los estrógenos estimulan y fomentan en gran medida la regeneración axonal y la sinaptogénesis in vivo. Diversos estudios4, 41, 44 señalan que la terapia de suplencia hormonal, mejora tanto la función motora, como la sensorial en estudios experimentales.

Para una perspectiva más integral

Las estrategias terapéuticas no medicamentosas, son más importantes que los medicamentos en el manejo integral de la enfermedad de Alzheimer3. El ejercicio mental, con la puesta en práctica de la memoria disminuye en más de una tercera parte la posibilidad de Alzheimer; por tanto debemos estimular en la mujer postmenopáusica las actividades de tipo intelectual, y una actividad práctica e importante puede ser la lectura1-3. Santiago Palacios49 señala que se debe recomendar a las mujeres en edad posmenopáusica, ejercer el hábito diario de la lectura, siendo el periódico una excelente oportunidad. La participación y las actividades a nivel social se correlacionan con una mejor calidad de vida y con un mantenimiento en ejercicio de las actividades mentales. Los juegos de mesa y la recreación con los juegos de cartas son recomendables4.

El estudio de las monjas8, 10, 13, 15, 19 ha permitido observar que las religiosas que se habían dedicado a ser maestras escolares durante toda su vida, tuvieron a edades avanzadas, pérdida de las funciones mentales en magnitud más moderada, que otras religiosas que se dedicaron a actividades de servicio. Esto apoya el concepto que estimular continuamente el cerebro con actividades intelectuales, ayuda a mantener las neuronas en condiciones más saludables.

Se debe tener en cuenta que si bien la Terapia de Suplencia Hormonal no mejora los cuadros de depresión mayor, sí suele mejorar el bienestar de la paciente46. Un año de uso de terapia de suplencia hormonal implica una protección del 40% contra la enfermedad de Alzheimer, mientras que 5 años de empleo favorecen una protección del 60%50. Paganinni50 cita el trabajo observacional de Kawas y colaboradores51, donde ellos identificaron 34 casos de enfermedad de Alzheimer entre 472 mujeres de mayor edad, las cuales participaron en el estudio longitudinal de Baltimore sobre el envejecimiento. Estas mujeres fueron observadas por 16 años, y establecen los autores que el riesgo relativo de Enfermedad de Alzheimer entre las mujeres que alguna vez fueron usuarias de terapia de suplencia hormonal en forma oral o transdérmica, al compararlas con mujeres que nunca los usaron, se redujo a más de la mitad. Gonazzani y Gambacciani52 en reciente revisión indicaron que hay estudios que señalan que la terapia de suplencia hormonal está asociada con un bajo riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer. Señalan también52 que los estrógenos pueden regresar, al menos en parte, los síntomas relacionados con ésta patología. El efecto de la Progesterona y de los diferentes progestágenos en la función cognoscitiva y en la enfermedad de Alzheimer, son desconocidos. Los mismos autores52 finalizan sugiriendo que la prevención de la enfermedad de Alzheimer puede llegar a ser una de las mayores indicaciones de la terapia de suplencia hormonal.

No obstante, y también recientemente, Mulnard et al53 encontraron que la terapia de suplencia hormonal aparentemente no disminuye la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Ellos53 evaluaron 97 mujeres histerectomizadas, afectadas de enfermedad de Alzheimer en estadíos leve o moderado, administrándole durante doce meses a un grupo: 0.625 mgs diarios de estrógenos equinos conjugados, a otro grupo 1.25 mgs diarios de estrógenos equinos conjugados y placebo a un tercer grupo. Sostienen que los estrógenos no promovieron mejoría cognitiva como ha sido aseverado en otros estudios, por lo tanto sugieren se realicen más evaluaciones.

La administración concomitante de estrógenos más la Tacrina, puede llevar a una ligera mejoría en la enfermedad de Alzheimer, una vez establecida. Ningún fármaco disponible actualmente promete ser la cura para la enfermedad de Alzheimer, y todos solo pueden suministrar alivio a los síntomas y por períodos limitados3.

La enfermedad de Alzheimer es una entidad degenerativa, de tipo progresiva, donde es importante el aspecto preventivo. El Alzheimer familiar viene a ser un importante modelo de heterogeneidad genética, en el cual diferentes mutaciones en distintos genes pueden conducir al mismo cuadro fenotípico, al producirse similares alteraciones en las redes de las neuronas, e idéntica repercusión adversa sobre los neurotransmisores5.

No existe a la fecha, una acción curativa, y los únicos aspectos directamente relacionados con la prevención, son mantenerse en actividad intelectual8, 10, 13, 15 y probablemente el uso de estrógenos como parte de la terapia de suplencia hormonal1, 4, 52.

El estudio de las monjas continúa, y éstas religiosas católicas, maestras escolares retiradas y pertenecientes a la orden de las Hermanas Enseñantes de Notre Dame, al participar aportando toda la información de su vida y donando además su cerebro, para el estudio a largo plazo sobre Enfermedad de Alzheimer, están enseñándonos a conocer detalles de este tipo de demencia senil, y a establecer estrategias para llegar a predecir tempranamente la aparición de las lesiones, e incluso potencialmente llegar a establecer pautas para la prevención de la enfermedad, accionar que puede ser mucho más fácil y económico que intentar la búsqueda de la curación8, 14, 15, 19.

La protección real que ejercen los estrógenos se precisarán con el Women`s Health Initiative Memory Study (WHIMS), que es un estudio en desarrollo, con seguimiento a varios años, que en el futuro presentará las evidencias de la relación enfermedad de Alzheimer y terapia de suplencia hormonal49.

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