La enfermedad de Alzheimer, el Estudio de las monjas y la Terapia de Suplencia Hormonal

Contribuciones Originales

Álvaro Monterrosa Castro*

* Profesor Titular. Departamento de Ginecología y Obstetricia. Facultad de Medicina. Universidad de Cartagena. Vice-Presidente Nacional. Sociedad Colombiana de Menopausia. E-mail: [email protected]

Resumen

La enfermedad de Alzheimer es la más común de las causas de demencia, con el 50 a 70% de los casos, caracterizada por un deterioro continuo y progresivo de la función cognitiva, pensar, recordar y razonar, que puede llegar a ser tan severa que interfiera con las funciones individuales y sociales de la persona. Generalmente la enfermedad de Alzheimer aparece después de los 65 años de edad y es mucho más frecuente en mujeres que en varones. El estudio de las monjas ha realizado importantes aportes al conocimiento del comportamiento de la entidad. Aunque se conoce mucho sobre la manera en que los estrógenos actúan en el sistema nervioso central y de la importancia de existir dos tipos de receptores estrogénicos en este sistema, continúa siendo controversial, por la ausencia de ensayos clínicos adecuadamente diseñados, el papel de los estrógenos en la prevención y en el retardo en el progreso de la enfermedad de Alzheimer. No obstante, los estudios observacionales permiten concluir que la terapia de suplencia hormonal es una valiosa estrategia terapéutica que debe ser involucrada en el cuidado de mujeres post menopáusicas con factores de riesgo o cuadro de Alzheimer en fase de establecimiento.

Palabras clave: Terapia de suplencia hormonal. Enfermedad de Alzheimer. Estrógenos. Sistema nervioso central. Estudio de las monjas.

Summary

n
The Alzheimer’s desease is a common cause of dementia, in which of the cases are characterized by continuous and progressive deterioration of the cognitive function: to think, to remember and to reason, that can end up being so severe that it may interferes with the person’s individual and social functions. Alzheimer’s disease generally appears after 65 years of age and it is more frequent in women that in males. The Nun Study has offered important contributions to the knowledge of the disease. Although there is abundant information about the way estrogen act in the central nervous system and the imnportance having two estrogen receptors in the C.N.S. There is controverssy about this action, due to the absence of appropriately designed clinical research studies, regarding the role of estrogens in the prevention and in slowing the progress of Alzheimer’s diseases. Nevertheless, the observational studies indicate that estrogen replacement terapy is a valuable therapeutic strategy to be used in the care of postmenopausal women who have risk factors or have Alzheimer disease in progress.

Key words: Hormonal replacement therapy. Alzheimer´s diseases. Estrogens. Central Nervous Systems. Num Study.

Introducción

El desarrollo de las Neurociencias y los cada vez más acelerados avances tecnológicos en la investigación del cerebro, nos han permitido aprender mucho sobre la estructura y la función cerebral y sobre sus patologías. Los finales del siglo XX y los inicios del siglo XXI, prácticamente han venido a ser la edad de oro de la investigación sobre la enfermedad de Alzheimer1-7.

Desde 1986, David Snowdon8-12 de la Universidad de Kentuky, USA, estudia diversos aspectos relacionados con el envejecimiento y la Enfermedad de Alzheimer, en la comunidad religiosa católica de las Hermanas Enseñantes de Notre Dame. Por ser un grupo poblacional con antecedentes relativamente uniformes, practicar similares estilos de vida, conservar nuliparidad y ausencia del habito de fumar, e incluso permanecer durante mucho tiempo bajo similares condiciones económicas, son un grupo ideal al estar en gran medida disminuidas las probabilidades de la presencia de factores de confusión. La investigación ya es reconocida universalmente como el Nun Study, Estudio de las Monjas, y el equipo de Snowdon ha presentado datos concretos sobre Enfermedad de Alzheimer, su evolución, las patrones de tipo histológico cerebral y su relación con el desarrollo cognitivo e intelectual13-20.

Por su parte Francisco Lopera5, 21-27 y su equipo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia, Colombia, ha realizado aportes científicos importantes para el conocimiento de las mutaciones genéticas presentes en la entidad, al identificar y estudiar el grupo familiar más grande del mundo con Enfermedad de Alzheimer de inicio temprano. Este investigador ha ubicado a más de 26 familias de diferentes poblaciones del norte de Antioquia, Colombia, relacionadas entre sí por diversas características, apellidos similares, concentradas en una misma región geográfica y tener presencia de una mutación genética en el cromosoma 14, con cerca de 2000 herederos en quienes la patología se ha expresado clínicamente en promedio a los 46 años de edad27.

Enfermedad de Alzheimer: Aspectos Generales

La Enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo, y causa frecuente de gran morbilidad en la ancianidad1. En el año de 1907, el médico patólogo Alois Alzheimer describió por primera vez el cuadro clínico de la enfermedad que posteriormente llevaría su nombre5, estado mórbido que para la fecha, todavía es de causa desconocida2-4. El costo social, familiar y personal de la enfermedad de Alzheimer es tremendamente alto, y tiene importantes implicaciones emocionales para las pacientes, sus familias y para la sociedad en general; se incrementan a lo largo de los años en falla cerebral progresiva e incapacitante y en la declinación en las funciones intelectuales4.

Se considera que la Enfermedad de Alzheimer es de etiología probablemente multifactorial, y con un componente genético ya demostrados5. Se ha evidenciado que un alto porcentaje de pacientes presentan una mutación en un gen relacionado con la síntesis y el depósito en el Sistema Nervioso Central de una proteína conocida como APP, sustancia Precursora de la Proteína Amiloidea4-6. Esta mutación es autosómica dominante y está localizada en el cromosoma 21. Mutaciones en lugares genéticos específicos, el gen de la Presenilina I en el cromosoma 14, y el gen de la Presenilina 2 en el cromosoma 1, han sido considerados sobre todo en cuadros familiares y de inicio temprano1, 3, 5, 25-26. En la población general, el más importante factor genético de susceptibilidad es el gen de la Apolipoproteina E (APOE). La presencia del alelo Epsilon (e) 4 de APOE ha sido asociado con 1.5 a 2 veces, incremento en el riesgo de la Enfermedad de Alzheimer de inicio temprano o tardío. Datos del estudio de las monjas13, después de estudios con Test cognitivos a 241 religiosas con edades comprendidas entre los 75 y los 98 años de edad, permite sugerir que el alelo Epsilon (e) 4 de APOE puede ser considerado como una variable importante para llegar a predecir la función cognitiva cuando se alcancen edades avanzadas de ancianidad. También se ha considerado al gen de la a2-macroglobulina, como un gen de susceptibilidad

Entre los cambios patológicos microscópicos que están presentes en la Enfermedad de Alzheimer, se incluyen: la atrofia de la corteza cerebral _especialmente de la región del hipocampo, de los lóbulos temporales y frontales_, la presencia de las denominadas placas seniles argirófilas o placas amiloideas y la degeneración neurofibrilar en ovillos con aspecto de algas24, 28-31. Estos ovillos neurofibrilares están formados por proteína TAY anormalmente fosforilada y depositada en el interior de las células neuronales. Las placas seniles difusas se suelen presentar relativamente temprano, y la progresión coincide con el deterioro en el área cognitiva, según se ha podido evidenciar en el estudio de las monjas. Son también observados los depósitos del Beta-Amiloide en neuronas y en vasos sanguíneos cerebrales, así como la pérdida de las ramificaciones y sinapsis de las neuronas3, 30-32. El grupo de Lopera encontró, al someter a análisis por anatomía patológica a nueve cerebros de pacientes afectados con la Enfermedad de Alzheimer de tipo familiar y de inicio temprano, positivos para la mutación E280A – Presenilina -1, que en todos estaban presentes los cambios tradicionalmente descritos y ya relacionados con la enfermedad de Alzheimer.

En la Enfermedad de Alzheimer hay anormalidades bioquímicas importantes, como la deficiencia de los sistemas de neurotransmisores específicos, especialmente de la acetilcolina debido a deficiencia de la Acetilcolinatransferasa. Existe una reducción notable del flujo sanguíneo, con disminución de la tasa de oxidación de la glucosa, con lo cual se produce en consecuencia disminución en el número de neuronas y notable reducción del tamaño del cerebro. También hay deficiencias en el desempeño de los sistema Serotoninérgicos y Monoaminérgicos.

La Enfermedad de Alzheimer viene a ser la forma más común de demencia en los ancianos, presentándose aproximadamente entre el 5 y el 10% de la población mayor de 65 años de edad36, aunque algunas formas poco frecuentes de esta enfermedad se presentan antes de los 50 años, sobretodo entre parientes en primer grado y con evidencias de las alteraciones genéticas1-3. El riesgo de la enfermedad se incrementa a medida que se avanza en la edad, y es así como a los 65 años el riesgo es del 10%, a los 75 años de edad del 20% y a los 85 años del 40 al 50%31-32.

El cuadro es más frecuente en mujeres que en varones, y tiende igualmente a ser mucho más severo en las mujeres que en los varones, lo cual en parte refleja la expectativa de vida más larga que tiene la mujer. Entre las mujeres afectadas de Enfermedad de Alzheimer son mucho más frecuentes los problemas psiquiátricos y de comportamiento, que entre los varones con el mismo padecimiento.

En la Enfermedad de Alzheimer existen daño y muerte neuronal, dados por una combinación de factores condicionantes, entre los cuales podemos señalar: la presencia de radicales libres, los antecedentes de traumas cráneo – encefálicos, las infecciones, el consumo elevado de alcohol, las oleadas de calor, la deficiencia nutricional, los factores genéticos, la depresión y la historia familiar de Enfermedad de Alzheimer. Por el hecho de tener un padre o hermano con este tipo de demencia senil, se aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad a más del doble2-5, 36.

El estudio de las monjas es de las primeras investigaciones en que se evalúa la relación entre Enfermedad de Alzheimer y circulación cerebral. Establecen Snowdon et al11 en un artículo publicado en JAMA en 1997, que la Enfermedad Cerebrovascular juega un papel importante en la determinación de la presencia y severidad de los síntomas clínicos de la Enfermedad de Alzheimer. Ellos11 encontraron entre 61 monjas que tenían criterios neuropatológicos de demencia senil al estudio patológico del cerebro, aquellas que presentaban concomitantemente áreas de infarto cerebral, habían tenido muy pobre función cognitiva y alta presencia de demencia, comparadas con las que no tenían infartos cerebrales. En contraste, en 41 cerebros que no tenían criterios neuropatológicos de Enfermedad de Alzheimer, la presencia de infartos cerebrales fueron correlacionados sólo en la mitad de las monjas que tuvieron pobre función cognitiva y demencia.

La Tabla 1 presenta los factores de riesgo y los factores protectores, relacionados con el desarrollo de esta patología.

Tabla 1. Factores de riesgo y de protección para enfermedad de Alzheimer

Factores de riesgo y de protección para enfermedad de Alzheimer

Paganini-Hill A, Henderson W50.

La Enfermedad de Alzheimer posee como característica, tener un inicio insidioso, con un deterioro progresivo del área cognitiva, con la presencia de confusión y olvido4, 31, 36. Ello fue encontrado igualmente en el estudio de las monjas14. Es clásico que no se pueda identificar exactamente su comienzo, lo cual suele retardar tanto el diagnóstico como las diferentes estrategias terapéuticas. La pérdida de la memoria, con la reducción en la habilidad para aprender y recordar nueva información, así como las alteraciones en el juicio, suelen ser los primeros signos, . Inicialmente también se pueden presentar dificultades para elegir las palabras, repetido olvido de los hechos o de las fechas importantes y del sitio en donde se dejan las pertenencias. Otra de las manifestaciones cardinales puede ser la desorientación en un lugar. Se debe tener presente que los síntomas por lo general suelen progresar lentamente, de cinco a quince años.

Con el tiempo, el lenguaje empeora debido a la cada vez mayor dificultad para encontrar las palabras, aún las de uso común, destruyéndose las habilidades del lenguaje, generándose limitaciones para hablar, entender y poder sostener una conversación27. Se torna difícil o imposible la realización de los cálculos más sencillos, y las tareas más simples se dificultan. La orientación espacial se deteriora progresivamente; paulatinamente se olvida como usar los objetos comunes y la forma cotidiana de vestir, generándose severos problemas de comportamiento y alteraciones de tipo psicológico. Al alcanzarse mayores niveles de severidad, se presentan manifestaciones focales como la afasia o la agrafia. Algunas veces ocurren trastornos del humor, del comportamiento y de la personalidad, tales como depresión, apatía, agitación, irritabilidad, hostilidad, delirios y alucinaciones. Las pacientes cada vez presentan mayores dificultades para comunicarse, llegando eventualmente a estados de inconsciencia, no pudiendo reconocer a los miembros de la familia y haciéndose totalmente dependientes de aquellas personas que las cuidan, 34-38.

Han sido reveladores los hallazgos alcanzados en el estudio de las monjas; un estudio a largo plazo, longitudinal, para valorar edad y Enfermedad de Alzheimer. En dicho estudio se ha observado que la disminución en la habilidad lingüística en edades tempranas está asociada a un mayor índice de demencia senil y muerte a edades más tempranas, que aquellas que tienen habilidad lingüística en la juventud. Snowdon et al evaluaron las autobiografías escritas al momento de ingresar a la orden religiosa, de 74 monjas, lo cual permitió medir objetivamente las habilidades cognitivas de las monjas cuando eran jóvenes y estaban en plenitud de sus facultades, con edad promedio de 23 años. Al fallecer las monjas, en promedio 62 años después de realizadas las autobiografías, y con edades entre 78 y 97 años de edad, sus cerebros fueron removidos para estudios neuropatológicos. La habilidad lingüística en las edades tempranas, fue medida por la densidad de las ideas, la cual fue medida por el número de ideas expresadas por cada 10 palabras escritas, lo que era un buen marcador del nivel educativo, el vocabulario y el conocimiento en general. La complejidad gramatical a su vez era indicador del buen funcionamiento de la memoria.

El estudio de las monjas sustenta en tres publicaciones8, 15, 19, que las religiosas que presentaron síntomas relacionados con demencia senil y tenían cambios patológicos compatibles con Enfermedad de Alzheimer, habían escrito relatos con baja densidad de ideas y escasa complejidad gramatical hacía más de medio siglo. Los investigadores sostienen que la densidad de ideas puede ser una forma acertada para llegar a predecir la enfermedad de Alzheimer. Snowdon et al8, 19 aseveran que al leer los escritos de juventud de las monjas Enseñantes de Notre Dame, podría vaticinar, con un 80% de acierto quienes tendrían Enfermedad de Alzheimer unos 60 años más tarde. La baja habilidad lingüística en edades tempranas de la vida, puede reflejar un desarrollo neurológico y cognitivo subóptimo en edades futuras. Los investigadores encontraron que la densidad de ideas no está relacionada con la severidad de la aterosclerosis de las arterias mayores de la base cerebral, ni con la presencia de infartos cerebrales8, 11.

En el estudio de las monjas8, 15, 19 también se evaluó el contenido emocional presente en los escritos autobiográficos realizados a edades tempranas, y el riesgo de Enfermedad de Alzheimer muchos años después. Aseveran los investigadores que la presencia de palabras que indican emociones positivas, como: amor, gratitud, esperanza, felicidad, satisfacción, predominaron en los textos de las monjas que terminaron viviendo más tiempo. Y las monjas que en sus escritos de juventud habían expresado mayor número de emociones negativas, como: miedo, confusión, vergüenza, tristeza, tuvieron menos años de vida y tuvieron una frecuencia mayor de Enfermedad de Alzheimer.

De todos estos resultados se desprenden los siguientes interrogantes: ¿la mayor capacidad intelectual en la juventud, protege invariablemente contra la enfermedad de Alzheimer?. ¿La poca habilidad lingüística en la juventud, es ya un síntoma de alteraciones cerebrales que se expresan clínicamente como demencia senil en edades futuras?

Ante la sospecha de la entidad, debe realizarse una historia médica completa, precisando la existencia de antecedentes familiares de Alzheimer. La realización de la historia debe ser detallada en enfermedades psiquiátricas y neurológicas. Es importante un completo examen físico y neurológico, y adelantarse la aplicación de test que evalúen el estado mental; por ejemplo, el MMSE, Mini-Mental State Examination, prueba desarrollada por Marshall Folstein, consistente en aplicar treinta preguntas que evalúan la atención, el lenguaje, la memoria reciente, la orientación, la concentración y las habilidades visuales y/o espaciales3.

Si bien ninguna prueba de diagnóstico es suficientemente especifica y sensible para detectar la Enfermedad de Alzheimer, algunas técnicas se han evaluado. Lopera et al23 estudiaron pacientes con Enfermedad de Alzheimer de inicio temprano, que tenían la mutación E280A – Presenilina 1, residentes en Antioquia, Colombia, y establecen que en las evaluaciones realizadas por Imágenes por Resonancia Magnética, le encontraron valor a la fisura perihipocampal, y no a los infartos y a las hiperintensidades hipocampales. Señalan los investigadores23 que la presencia de atrofia lobular y la ventriculomegalía son frecuentes en pacientes sintomáticos y están correlacionados con la gravedad del desorden.

Ya que se ha identificado que existe alteración en el sistema colinérgico, con deficiencia del neurotransmisor acetilcolina, y ya que ello está directamente relacionado con las distintas modificaciones fisiopatológicas, se han hecho intentos de tratamiento con sustancias como colina y lecitina, que aumentan los niveles cerebrales de acetilcolina, pero los resultados no han sido los esperados3. De tiempo atrás se han sugerido y se utilizan los Inhibidores de la Acetilcolinesterasa, los antioxidantes como la vitamina E, los Antiinflamatorios no Esteroides (AINES) como el Ibuprofeno, el Acetil-L-Carnitina que estabiliza las membranas celulares, los agonistas muscarínicos y nicotínicos, los bloqueadores de los canales del calcio, la Ginkgo Biloba y los estrógenos4, 37-39.

En el estudio de las monjas12, no se observaron evidencias que llevaran a sustentar que los antioxidantes como la vitamina E y C, protejan contra las lesiones neuronales presentes en la Enfermedad de Alzheimer.

Para corroborar los estudios previos, Snowdon en el estudio de las monjas9 correlacionó en 30 religiosas de un mismo convento, con edades de 78 a 101 años, los niveles de folato sérico, un derivado del ácido fólico, con la presencia en estudio de tejido cerebral, de indicadores neuropatológicos de Enfermedad de Alzheimer, como atrofia cerebral en tres lóbulos de la neocorteza, frontal, temporal y parietal, con el número de placas seniles y ovillos neurofibrilares presentes. La relación entre bajos niveles de folato y presencia de Enfermedad de Alzheimer fue estadísticamente significativa P= 0.0006. La atrofia fue especifica para los bajos niveles de folato, ya que no estaban disminuidos ninguno de los otros 18 Nutrientes o marcadores nutricionales evaluados9. El folato tiende a contrarrestar a la homocisteína, sustancia que es dañina para las células cerebrales, y que a la vez está relacionada con enfermedad Cardiovascular. La abundancia de folato en la sangre disminuye la probabilidad de accidente cerebrovascular y protege a las neuronas de la destrucción directa de la homocisteína.

Tacrine y Donepezil, son los dos medicamentos aprobados por la FDA, para disminuir los síntomas cognitivos de la Enfermedad de Alzheimer. Ya que son Inhibidores de la Acetilcolinesterasa, e interfieren con la degradación de la acetilcolina. Estas dos sustancias son benéficas en algunas pacientes con Enfermedad de Alzheimer moderada o leve. No obstante, sus efectos son en términos generales modestos3, 38.

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