Seguridad endometrial y hemorragia 

Prácticamente todos los profesionales sanitarios conocen que la hemorragia genital posmenopáusica es sugestiva de «cáncer de endometrio» mientras no se demuestre lo contrario, aunque solo 1-14% de esas pacientes tendrán efectivamente un cáncer de endometrio1. <1+> En cualquier paciente posmenopáusica con hemorragia uterina se debe realizar una evaluación endometrial, tanto si no recibe ningún tratamiento como si se encuentra con THM o SERM. La evaluación de la hemorragia ha sufrido modificaciones en los últimos tiempos con el reconocimiento de que las patologías de endometrio no son siempre globales y, por lo tanto, los resultados negativos de las biopsias endometriales efectuadas a ciegas no son ni tan significativos ni tan confiables como cuando son positivos. La biopsia no dirigida continúa siendo apropiada como una primera aproximación de la evaluación. Sin embargo, si la muestra no es positiva para cáncer o para hiperplasia compleja con atipias, se deben utilizar otras técnicas como la sonohisterografía con infusión de solución salina o histeroscopía diagnóstica para diferenciar procesos globales de la afectación focal2. La biopsia endometrial no dirigida es muy efectiva si el cáncer ocupa más del 50% de la superficie endometrial3. <2++>

La asociación entre la terapia estrogénica sin gestágeno y la hiperplasia/neoplasia endometrial es bien conocida4. <1+> El riesgo asociado al tratamiento con estrógenos sin gestágeno depende de la dosis utilizada y la duración del mismo5. <2++> El tratamiento agregando un progestágeno, ya sea con esquemas continuos combinados o cíclicos, ha demostrado reducir el riesgo de neoplasia endometrial asociado a la terapia con estrógenos6. <1++> La posibilidad de inhibir la progresión de proliferación a hiperplasia inducida por estrógenos depende de la dosis y el tiempo de uso de los progestágenos. El tratamiento con estrógenos sin progestágeno durante un año condujo a una incidencia de hiperplasia del 20%7. <1+> El uso de progestágenos en forma cíclica durante más de10 días al mes reduce la tasa de hiperplasia a la comparable con el placebo6, mientras que la THM continua combinada raramente se asocia a hiperplasia endometrial. <1++> En el estudio WHI, se observó con el esquema de THM continuo combinado una disminución estadísticamente no significativa del 19% de hiperplasia endometrial en comparación con el placebo8. <1+>

El estudio PEPI demostró que el uso de THM agregando progesterona micronizada, sea secuencial o continuo, proporciona una protección endometrial adecuada7. <1+> Sin embargo, en el estudio prospectivo de cohorte EPIC se observaron más casos de cáncer de endometrio con el tratamiento secuencial combinado de estrógeno/progesterona micronizada: HR 2,42 (IC del 95% 1,53-3,83)9. <2++> Una posible explicación es la menor adherencia al tratamiento por parte de las pacientes al tener que utilizar una THM con dos componentes diferentes.

El dispositivo intrauterino (DIU) liberador de levonorgestrel es más efectivo que el uso secuencial de AMP, pero comparable con otros regímenes sistémicos de progesterona para protección endometrial en mujeres peri y posmenopáusicas que toman estrógenos10. <1+>

Recientemente, se ha presentado un régimen que combina el SERM bazedoxifeno con el EEC como una alternativa a la THM libre de progesterona para mujeres con útero11. <1+> Los intentos para combinar otros SERM con estrógenos resultaron inaceptables por la alta incidencia de hiperplasia endometrial12. <1+>

Dado que la adición de progesterona, en especial con esquema secuencial, puede producir efectos no deseados, se han hecho intentos para prescribir «ciclos largos» de suplementación con progesterona con resultados variados, pero estos utilizaron diferentes regímenes. En un estudio que compara el ciclo prolongado (12 semanas) con el tradicional (4 semanas), se observó un aumento en la tasa de neoplasia13. <2+> Otro estudio, que solo compara los resultados de los pacientes considerados «tasas aceptables de hiperplasia» según lo definido por las agencias reguladoras, encontró que el ciclo prolongado (12 semanas) es apropiado14. <2->

La tibolona también es ampliamente utilizada como forma de THM. Sin embargo, no está disponible en todos los países. Un importante estudio epidemiológico demostró un aumento estadísticamente significativo de tres veces en la incidencia del cáncer de endometrio utilizando THM durante un seguimiento de 9 años en comparación con mujeres que nunca habían utilizado THM15. <2+> Sin embargo, otros estudios encontraron que la tibolona no induce hiperplasia endometrial o carcinoma en mujeres posmenopáusicas y se asoció a un mejor perfil de hemorragia vaginal que el esquema EEC + AMP continuo combinado16. <1+>

El tratamiento con SERM está aumentando, aunque no se trate estrictamente de una forma de THM. Por lo tanto, merecen ser mencionados aquí. El tamoxifeno, primer SERM auténtico, tiene una asociación pequeña pero significativa con neoplasia endometrial17. <1+> Como resultado, prácticamente todos los SERM han sido sometidos a pruebas clínicas para evaluar su seguridad sobre el útero. El raloxifeno y el bazedoxifeno, utilizados en dosis bajas o medias, tienen un efecto similar al placebo en el endometrio posmenopáusico18,19. <1+> En dosis mayores (30-40 mg diario), el bazedoxifeno parece reducir el espesor endometrial. El ospemifeno, aprobado como tratamiento vía oral para la atrofia vulvovaginal y el síndrome genitourinario de la menopausia, ha demostrado ser seguro sobre el endometrio20,21. <1+> El lasofoxifeno aprobado por las autoridades sanitarias de la Unión Europea, pero no en los Estados Unidos, y por ende nunca comercializado, ha demostrado seguridad endometrial en un EAC frente a placebo en osteoporosis durante cinco años22. <1+>

Mensajes clave 

• La hemorragia genital en la posmenopausia es sospechosa de cáncer de endometrio hasta demostrar lo contrario, aunque solo 1-14% de esas pacientes realmente tienen el cáncer. [A]
• La toma de biopsia no dirigida es apropiada como evaluación inicial pero solamente es confiable cuando el cáncer de endometrio excede el 50% de la superficie endometrial. [B]
• La dosis adecuada de progesterona micronizada parece ser 200 mg/día durante 10 a 14 días en un esquema secuencial y 100 mg/día en esquema continuo combinado, donde la dosis de estradiol es de 2 mg/50 ?g o menos. [B]
• Para la protección endometrial pueden ser necesarias dosis mayores de progesterona cuando se utilizan dosis mayores de estradiol o en mujeres con IMC elevado.
• La terapia estrogénica sin progestágeno se asocia con mayor riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio en relación con la dosis y la duración del tratamiento. [A]
• La protección endometrial requiere el uso de un progestágeno por un tiempo y dosis adecuados. [A]