Bajas dosis de estrógeno vaginal y el endometrio 

La respuesta del tejido endometrial es un bioensayo extremadamente sensible para la acción estrogénica y refleja la integración de niveles de estrógeno del suero la con duración de la exposición estrogénica.

Tres dosis de terapias bajas de estrógenos vaginales diferentes han sido evaluadas, y sus efectos endometriales se han evaluado ya sea a través de ecografía transvaginal que mide el grosor del endometrio o biopsia endometrial.

El ensayo más grande hasta la fecha es un estudio aleatorizado doble ciego controlado de 1.612 mujeres posmenopáusicas en el que se administraron comprimidos vaginales de estradiol a una dosis de 25 ug/día durante 2 semanas, seguidos de una dosis de 25 ug dos veces por semana durante 12 meses.

Este estudio demostró aumentos en los niveles séricos de estradiol en 4 y 12 meses, en comparación con los niveles de referencia (media [DE], 15,7 [2,3] pg/ml {} basal vs. 15,5 [2,5] pg/ml {12} m).29

La ecografía vaginal determinó que el espesor del endometrio se mantuvo esencialmente sin cambios después de 12 meses de tratamiento (media [DE], 3,1 [0,4] mm {} basal vs. 2,9 [0,5] mm {12} m).29

No hubo cambios en el volumen uterino o la ampliación de los miomas preexistentes a través de 12 meses.

En un estudio separado de un comprimido de estradiol vaginal 10 ug/día, las biopsias endometriales se realizaron en 297 mujeres después de 12 meses del tratamiento; 183 mujeres tenían tejido endometrial que era atrófico o inactivo, mientras que 111 mujeres no tenían tejido o lo tenían insuficiente para el diagnóstico.

Hubo un caso de hiperplasia compleja sin atipia. Se han reportado hallazgos similares30 en un ensayo de la crema vaginal de estradiol administrada a una dosis de 10 ug/día durante 3 semanas y luego 10 ug dos veces a la semana. El grosor endometrial se mantuvo estable en menos de 5 mm durante las 12 semanas de tratamiento22.

Por otra parte, en un estudio aleatorio de un anillo de estradiol vaginal de dosis baja liberando estradiol 7,5 ug/día, los niveles de estradiol aumentaron menos de 1 pg/ml por encima de la línea de base (P = 0,59) y el espesor del revestimiento endometrial a los 12 meses fue similar al inicio del estudio, con una media (DE) de cambio 0,14 (0,53) mm (P = 0,54) 0,21.

Si dosis bajas de estrógenos vaginales tienen efectos ya sea regionales o sistémicos más allá de su acción local, uno esperaría observar la proliferación endometrial, tal como se determina por cualquiera de los medios transvaginales de medir el grosor endometrial, ya sea por medición del endometrio por ultrasonido o por biopsia endometrial.

En conjunto, estos estudios demuestran que la terapia con dosis bajas de estrógenos vaginales, incluyendo las evaluaciones de tres preparaciones de estradiol diferentes a los 12 meses de evaluación, no parece tener un impacto significativo endometrial más allá de los efectos estrogénicos vaginales locales.

Una dosificación superior, el uso a largo plazo y el uso por las mujeres con comorbilidades pueden llevar a mayores riesgos.

Las dosis bajas de estrógenos vaginales y los resultados relacionados con la mama 

La evaluación de los posibles efectos biológicos de las dosis bajas de estrógenos vaginales en el tejido mamario puede ser abordada considerando tres puntos finales distintos: la densidad mamaria mamográfica, el cáncer de mama y el dolor mamario.

Aunque no podríamos encontrar ningún estudio que examinara el punto final de la densidad mamaria en relación con dosis bajas de estrógenos vaginales, un ensayo a 2 años, aleatorizado, controlado con placebo, que examinó una preparación transdérmica que entrega estradiol 14 ug/día no mostró ninguna diferencia en la densidad de mama en 2 años en comparación con el placebo31.

Respecto a cáncer de mama, un estudio de observación a gran escala de las mujeres finlandesas, incluyendo 18.314 usuarias de estrógenos vaginales, no indicó ningún aumento en el riesgo de cáncer de mama asociado con el uso de estrógenos vaginales32.

Por otra parte, no se espera ningún aumento del riesgo basado en los resultados del brazo de estrógenos sin oposición del WHI33,34.

Con 7,2 años de estrógenos equinos conjugados orales (0,625 mg/d), los cocientes de riesgo (95% IC) fueron 0,79 (0,61-1,02) para la fase de intervención y 0,79 (0,65 a 0,97) para la fase de seguimiento acumulativa de 13 años34, sugiriendo ningún aumento del riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados sin oposición a través de este periodo de tiempo.

La evidencia de que este hallazgo se aplica a otras formulaciones de estrógeno permanece inconclusa. Sin embargo, no se podría esperar que una dosis aún más baja de estrógeno sin oposición dada por vía vaginal, y con absorción sistémica mínima, tuviera un efecto adverso sobre el riesgo de cáncer de mama.

Respecto del dolor de mama, este síntoma se ha reportado con dosis intermedias de estrógeno vaginal.

Sin embargo, en un estudio de dosis bajas de estrógenos vaginales (Estring), solo una de 108 mujeres se quejó de dolor de mama, mientras que el anillo estaba en su lugar13.

El reporte sobre el uso de 10 ug de dosis bajas de estrógenos vaginales no hace ninguna mención de dolor de mama35. Basándose en estos hallazgos colectivos, es improbable que estos productos ejerzan importantes efectos biológicos en el pecho.

Consideraciones especiales para las mujeres con antecedentes de cáncer de mama 

A pesar de la evidencia tranquilizadora que se mencionó anteriormente, las mujeres con antecedentes de cáncer de mama merecen consideración especial.

La relevancia clínica de muy pequeños aumentos en los niveles circulantes de estrógeno con productos de una dosis baja de estrógeno vaginal en las mujeres con cáncer de mama sigue siendo poco clara.

Los inhibidores de aromatasa (AIS), que bloquean el 95% de la síntesis de estrógenos, normalmente se asocian con niveles circulantes de estradiol inferior a 1 pg/ml36.

Por lo tanto, como sería de esperar, la administración vaginal de dosis bajas de estrógenos conducirá a niveles basales más altos de estradiol sérico en las mujeres que recibieron  terapia con AI37.

Como cualquier aumento por encima de estradiol sérico basal puede afectar la eficacia de los AI, el uso de cualquier producto de terapia hormonal en mujeres con cáncer de mama necesita precaución especial, especialmente en vista de la investigación escasa sobre la seguridad de estos productos en las pacientes con cáncer de mama.

En un estudio caso-control, las mujeres que reciben tratamiento endocrino (como el tamoxifeno o AIS) para el cáncer de mama no tienen tasas más altas de recurrencia con el uso local de estrógenos en comparación con el no uso38, pero el tratamiento con estrógenos por el anillo o tableta hizo aumentar los niveles circulantes de estrógenos, por lo menos inicialmente39.

Para terapia hormonal sistémica, los resultados que se han encontrado en los ensayos aleatorios y observacionales40 son inconsistentes para recurrencia del cáncer de mama.

Las pacientes con cáncer de mama que tienen AVV sintomática y no responden a terapia no hormonal se animan a discutir los riesgos y beneficios de terapia de estrógenos vaginales de dosis bajas con su oncólogo.

El ospemifeno oral no ha sido probado en mujeres con alto riesgo para cáncer de mama o con un historial de cáncer de mama. Por lo tanto, no se pueden dar recomendaciones para su uso en esta población.