Adiponectina una adipoquina multifuncional, Adiponectina

La adiponectina es una molécula proteica derivada del tejido adiposo identificada por cuatro grupos de investigadores entre 1995 y 1996. Se clonaron diferentes líneas celulares (3T2-L1 y 3T3F4422A), se identificó su localización por inmuno-fluorescencia y se aisló de suero humano recibiendo un nombre según el grupo. En la literatura científica se conoce como una proteína de 30 kDA relacionada con el complemento (Acrep30), Adipo Q, proteína derivada del transcripto de tejido adiposo (apM1) o proteína de unión a gelatina de 28 kDA (GBP28)17.

La adiponectina es una hormona compuesta de 244 aminoácidos y un peso de 30kDA17. Se encuentra codificada en el brazo largo del cromosoma 3, locus 3q27. Posee una extensión de 17Kb, compuesta de 3 exones y 7 intrones. Formada por 4 dominios: secuencia señal terminal, región variable, dominio tipo colágeno(cAd) y dominio globular carboxilo terminal (gAd)18. (figura 2). Es producida por el gen apMI con un estructura muy similar al colágeno VIII y X precerebilina, factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) y al factor de complemento Clq19. Una vez sintetizada la adiponectina se evidencia una serie de hidroxilaciones y glicosilaciones en el dominio tipo colágeno produciendo 8 isoformas. La estructura básica de la adiponectina forma trímeros reflejando su homología con las isoformas del colágeno y al tener relación con miembros del grupo complemento C1q forma homomultimeros.

Estructura y dominios de la adiponectinaFigura 2. Estructura y dominios de la adiponectina.

Por técnicas especiales de laboratorio se logra separar tres especies de adiponectina de acuerdo a su peso molecular (PM). Se presenta en formas de multímeros como trímeros de 67 kDa, denominada LMW (Low Molecular Weight); hexámeros 136 Kda, denominada MMW (Middle Molecular Weight), y dodecámeros de 300 kDa, denominada HMW (High Molecular Weight). Esta última es la forma más activa y con efectos positivos sobre la sensibilidad a la insulina20 (figura 3).

Diferentes tipos de adiponectinaFigura 3. Diferentes tipos de adiponectina. Alto, medio y bajo peso molecular.

3.1 Niveles 

La adiponectina es secretada exclusivamente por los adipocitos19, presenta niveles pulsátiles con un ritmo circadiano de variaciones diurnas, disminuye en la noche y tiene un pico a la madrugada. Este ritmo circadiano es muy parecido al del cortisol y al de la leptina, postulándose que podría haber un mecanismo de retroalimentación entre estas dos hormonas21. La secreción de adiponectina se encuentra modulada por diferentes factores como: 1) Insulina: existe evidencia de que disminuye la secreción tanto en humanos como en ratones22. 2) Factor similar a la insulina tipo I (IGF1): aumenta su transcripción y se disminuye con el tratamiento con factor de necrosis tumoral alfa (FNTá), glucocorticoides, agonistas â adrenérgicos y dibutirik-c-AMP. 3) Prolactina y hormona de crecimiento: disminuye los niveles de adiponectina en cultivos celulares con la administración de prolactina21.a, 22,23.

4) Hormonas esteroideas: experimentalmente en ratones hembras ovariectomizadas no se modifican los niveles de adiponectina, mientras en ratones machos castrados se eleva y al administrar testosterona los niveles bajan mejorando la sensibilidad a la insulina24.

Los niveles de adiponectina son diferentes en hombres y mujeres. La adiponectina circula en el torrente circulatorio entre 5 y 30 μg/ml, que representan el 0,01% de las proteínas plasmática. Los valores normales de adiponectina sérica se iniciaron con estudios cromatográficos, posteriormente se desarrolla el radioinmunoanálisis y en el 2006 se mejora la técnica ELISA estandarizando los niveles de la adiponectina de alto peso molecular25. Estos varían según el grupo de edad y sexo, oscilando entre 2 y 24 μg/ ml; excepto niños menores de 3 años con un intervalo de 6 y 40 μg/ml, su concentración es inversamente proporcional al índice de masa corporal (tabla 3). Se han utilizado diferentes métodos para evaluar los niveles sanguíneos, inicialmente cromatográficos (SDS-PAGE), radioinmunoanálisis (RIA), inmunoensayos (ELISA) y recientemente utilizando la afinidad de los anticuerpos por enzimo-inmunoanálisis (EIA), que sigue siendo la más aceptada25

Niveles de adiponectina según edad. Método EIA

3.2 Receptores

Dos tipos de receptores de la adiponectina han sido identificados de acuerdo a la unión de afinidad globular y a la longitud de sus cadenas. AdipoR1 y AdipoR2, que comparten una afinidad de identidad del 96,8% en humanos y 95,2% en ratones. En humanos como en ratones el AdipoR1 está localizado en el cromosoma 1p36.12-q41 1E4 mientras el AdipoR2 se encuentra en los cromosomas 12p13.31 y 6F1. En su estructura molecular ambos receptores son significativamente homólogos, con un N-terminal interno y un C terminal externo. Los receptores AdipoR1 y AdipoR2 hacen parte del grupo complemento C1q del receptor de adiponectina Q (PAQR) cuya secuencia contiene una homología con la ceramidasa alcalina26.

Estudios en ratones han confirmado que el AdipoR1 tenía una expresión ubicua con predilección por el hígado, el músculo esquelético, los macrófagos y el hipotálamo, y el AdipoR2 se expresa en el hígado, el tejido adiposo blanco (WAT) y la vasculatura. Por otra parte, se evidencia que los receptores AdipoR1 y AdipoR2 in vivo median acciones metabólicas de la adiponectina. Estos efectos han sido confirmados con AdipoR1 y AdipoR2 en ratones doble knock-out que mostraron intolerancia a la glucosa e hiperinsulinemia, demostrando que AdipoR1 y AdipoR2 regulan el metabolismo normal de la glucosa y la sensibilidad a la insulina. Estos efectos dependen de tejidos específicos como el hígado, donde el AdipoR1 se encuentra involucrado en la activación de AMP quinasa (AMPK), regulando de esta manera la glucosa y el metabolismo lipídico28. Es necesaria la activación de Ca2/CAMKKb y AMP/LKB1 para estimular el AMPK modulado por la adiponectina27. El AdipoR2 está implicado en la activación del receptor activador de los peroxisomas gama (PPARy), lo que aumenta la sensibilidad a la insulina. Por este mecanismo se aumenta la oxidación de ácidos grasos, y la captación de glucosa por la adiponectina28. La adiponectina ejerce una acción sensibilizadora de la insulina a través del receptor de PPARá. A su vez, la secreción de adiponectina guarda mayor correlación inversa con el tejido adiposo visceral que con el subcutáneo, al parecer por el efecto inhibidor sobre su secreción del factor de necrosis tumoral (FNTá)29.

La adiponectina a través de AdipoR1 y AdipoR2 disminuye la ceramida, aumenta la esfingosina 1-fosfato (S1P) y por esta vía previene la apoptosis. El efecto de la adiponectina sobre la T-cadherina es crítico en la protección cardiaca en ratones. Un receptor de adiponectina aún sin identificar, llamado Adipo RX, aumenta IL-6 en los macrófagos a través de la activación del factor de necrosis kappa beta (NF-kappa-â) y el IRS2 en hepatocitos en estado de ayuno30(figura 4).

Efectos del receptor de adiponectinaFigura 4. Efectos del receptor de adiponectina.

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