Bajas dosis de estrógeno vaginal y resultados cardiovasculares, cerebrovasculares, cognitivos y otros
La revisión de AVV 2006 de Cochrane no encontró evidencia de un aumento del riesgo de TEV con estrógeno de dosis baja11, pero los datos para las mujeres con alto riesgo de estos eventos son insuficientes.
Se observó un aumento en la probable demencia en el WHI entre mujeres de 65 años o más que fueron tratadas con terapia sistémica estrógenoprogestina oral (resultados equívocos para estrógenos orales sistémicos solos); pero no hay evidencia de que la mínima absorción de preparaciones de estrógenos vaginales en dosis bajas tendría el potencial de afectar el riesgo de demencia entre mujeres en cualquier grupo de edad o que tenga plausibilidad biológica para hacerlo.
Efectos de las concentraciones de estrógenos endógenos dentro del rango de referencia posmenopáusico
La principal fuente de estrógeno endógeno en mujeres posmenopáusicas es la conversión periférica de precursores de esteroides a través de la enzima aromatasa ubicada principalmente en el tejido adiposo periférico y el tejido muscular45.
La obesidad es un factor de riesgo del cáncer de mama, los cánceres endometriales y desórdenes cardiometabólicos45,46.
Vías implicadas en la asociación de la obesidad con estos trastornos incluyen resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, factores de crecimiento, y la inflamación45,46, además de la elevación de hormonas esteroides sexuales.
La adiposidad central se asocia más con diabetes tipo 2, dislipidemia, y niveles más altos de citocinas inflamatorias, lo que probablemente contribuye también a la enfermedad cardiovascular.
Por lo tanto, los estudios observacionales que vinculan las concentraciones de estrógenos endógenos dentro del rango posmenopáusico a trastornos cardiometabólicos o cáncer tienen un potencial de confusión por los factores antes mencionados y no se ven como una preocupación por el uso de dosis bajas de productos de estrógeno vaginal.
Conclusiones y propuestas de cambios en la etiqueta
Basándonos en estos datos, consideramos que revisar el etiquetado de dosis bajas de estrógeno vaginal para incluir los cambios señalados a continuación mejoraría la seguridad de las mujeres en salud y bienestar.
Como se mencionó anteriormente, la advertencia en la caja de estos productos se basa en extrapolaciones de datos de ensayos de estrógenos sistémicos o su combinación hormonal de estrógeno y progestina, que implican niveles sustancialmente más altos de exposición.
Es de destacar que existen diferencias dramáticas en niveles de estrógenos sanguíneos alcanzados con terapias de dosis bajas de estrógeno vaginal en comparación con la administración sistémica de estrógenos.
Nuestro punto de vista es que el recuadro de advertencia altamente visible en dosis bajas de estrógeno vaginal es infundado y no se basa en la evidencia y que está perjudicando las mujeres, al desalentar el uso de un tratamiento efectivo que proporcionaría beneficios sustanciales a mujeres posmenopáusicas con AVV sintomática.
Creemos que las mujeres estarían mejor servidas con una etiqueta modificada que refleje de cerca el perfil de seguridad de las dosis bajas de estrógenos vaginales y, en última instancia, podría mejorar la seguridad, haciendo hincapié en la información clave que las mujeres y los médicos necesitan saber acerca de los productos.
Nuestra propuesta, como se señaló anteriormente, es mencionar en el producto etiquetado, en texto y fuente normal, que el estrógeno y el estrógeno-progestina suministrados sistémicamente, en dosis más altas, han sido vinculados a las condiciones de salud que actualmente participan en la advertencia de la caja, pero que la relevancia de una dosis baja de estrógeno vaginal sigue siendo desconocida dado el aumento mínimo de los niveles en suero de estrógeno con productos de dosis bajas de estrógeno vaginal.
Nosotros recomendamos colocar en negrilla la frase «cualquier sangrado vaginal o manchado detectado de inmediato, mientras se esté usando ______».
También recomendamos añadir en negrilla, «se anima a que mujeres con antecedentes de cáncer de mama o útero (matriz), u otros cánceres sensibles a hormonas, consulten con su oncólogo ante el uso de este producto».
Este cambio en la etiqueta serviría para informar a las mujeres de las investigaciones anteriores y abordar cuestiones de seguridad, mientras que indica que la relevancia de la investigación del pasado sobre terapia hormonal sistémica a los productos vaginales actuales, es desconocido conclusiones sobre la terapia hormonal sistémica a la vaginal actual productos es desconocido.
En cuanto a otras declaraciones en el recuadro de advertencia, proponemos lo siguiente (todo se enumera en fuente regular y sin negrita, excepto como se indica; ninguno de los textos va en recuadro):
«¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre _____?»
Y en lugar de «El uso de estrógeno solos puede aumentar su probabilidad de contraer cáncer de útero (matriz). Reporte cualquier sangrado vaginal inusual de forma inmediata mientras está usando______. El sangrado vaginal después de la menopausia puede ser una advertencia o signo de cáncer del útero (matriz). Su proveedor de cuidado de la salud debe comprobar la causa de cualquier sangrado vaginal inusual.»
Cambiar a «Utilizar dosis más altas de estrógenos solos se asocia con una mayor probabilidad de contraer cáncer del útero (matriz), pero la relevancia de estos hallazgos a dosis bajas de estrógeno vaginal es desconocida. No obstante, informe cualquier sangrado vaginal o manchado de inmediato, mientras esté usando ______. El sangrado vaginal después de la menopausia puede ser una señal de advertencia de cáncer de útero (matriz).
Su médico debe revisar cualquier sangrado o manchado vaginal para encontrar la causa.»
E incluir: «No use estrógeno solo para prevenir las enfermedades del corazón, ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares, o la demencia (deterioro de la función del cerebro).»
Comentarios: Integrar esto en fuente regular sin negrilla; no poner en recuadro.
Y en lugar de «El uso de estrógeno solo puede aumentar sus posibilidades de tener accidentes cerebrovasculares o coágulos de sangre.» Cambiar a «Utilizando dosis más altas de estrógenos puede aumentar sus posibilidades de tener accidentes cerebrovasculares o coágulos de sangre, pero la relevancia de estos hallazgos a una dosis baja de estrógeno vaginal, que conduce a un incremento mínimo en los niveles de estrógeno en la sangre, es desconocida.»
Y en lugar de «El uso de estrógenos solos puede aumentar su probabilidad de contraer demencia, basado en un estudio de mujeres de 65 años de edad o más.»
Cambiar a «Utilizando dosis más altas de estrógenos puede aumentar su probabilidad de contraer demencia, basado en un estudio de mujeres de 65 años o más, pero la relevancia de estos hallazgos a los estrógenos vaginales en dosis bajas, que conduce a aumento mínimo en los niveles de estrógeno en la sangre, es desconocida.»
Y en lugar de «El uso de estrógenos con progestinas puede aumentar su probabilidad de contraer cáncer de mama.»
Cambiar a «El uso de estrógenos con progestinas puede aumentar su probabilidad de contraer cáncer de mama, pero la relevancia de estos resultados a bajas dosis de estrógeno vaginal sin progestinas es desconocida.»
Añadir en negrita: «Las mujeres con antecedentes de cáncer de mama o del útero (matriz), u otros cánceres sensibles a las hormonas, son alentadas a consultar con su oncólogo antes de usar este producto.»
Incluya la siguiente declaración en fuente regular sin negrilla:
«Usted y su médico deben hablar con regularidad acerca de si usted todavía necesita el tratamiento con _______.»
Creemos que estas modificaciones en la etiqueta mejorarán la salud de la mujer.
JoAnn E. Manson, MD, DrPH, NCMP1
Steven R. Goldstein, MD, NCMP2
RisaKagan, MD, NCMP3
Andrew M. Kaunitz, MD, NCMP4
James H. Liu, MD5
JoAnn V. Pinkerton, MD, NCMP6
Robert W. Rebar, MD7
Peter F. Schnatz, DO, NCMP8
Jan L. Shifren, MD, NCMP1
Cynthia A. Stuenkel, MD, NCMP9
Margery L.S. Gass, MD, NCMP5
Wulf H. Utian, MB Bch, PhD, DSc(Med)5
for the Working Group on Women’s Health and
Well-Being in Menopause
From the (1) Harvard Medical School, Boston,
MA; (2) New York University
School of Medicine, New York, NY; (3) University of California,
San Francisco, San Francisco, CA; (4) University of Florida College
of Medicine-Jacksonville, Jacksonville, FL; (5)
Case Western Reserve
University School of Medicine, Cleveland, OH;
(6) University of Virginia,
Charlottesville, Charlottesville, VA; (7) University
of Alabama, Birmingham,
Birmingham, AL; (8) Jefferson Medical College,
Philadelphia, PA;
and (9) University of California, San Diego San Diego.
Referencias
1. The North American Menopause Society. Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2013; 20: 888-902.
2. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-333.
3. Hersh AL, Stefanick ML, Stafford RS. National use of postmenopausal hormone therapy: annual trends and response to recent evidence. JAMA 2004; 291: 47-53.
4. Lindau ST, Schumm LP, Laumann EO, Levinson WO, Muircheartaigh CA, Waite LJ. A study of sexuality and health among older adults in the United States. N Engl J Med 2007; 357: 762-774.
5. Santoro N, Komi J. Prevalence and impact of vaginal symptoms among postmenopausal women. J Sex Med 2009; 6: 2133-2142.
6. Nappi RE, Kokot-Kierepa M. Vaginal Health: Insights, Views & Attitudes (VIVA)V results from an international survey. Climacteric 2012; 15: 36-44.
7. Kingsberg SA, Wysocki S, Magnus L, Krychman ML. Vulvar and vaginal atrophy in postmenopausal women: findings from the REVIVE (Real Women’s Views of Treatment Options for Menopausal Vaginal Changes) survey [published online ahead of print May 16, 2013]. J Sex Med 2013; 10: 1790-1799.
8. Townsend MK, Curhan GC, Resnick NM, Grodstein F. The incidence of urinary incontinence across Asian, black, and white women in the United States. Am J Obstet Gynecol 2010; 202: 378.e1-378.e7.
9. Long CY, Liu CM, Hsu SC, Wu CH, Wang CL, Tsai EM. A randomized comparative study of the effects of oral and topical estrogen therapy on the vaginal vascularization and sexual function in hysterectomized postmenopausal women. Menopause 2006; 13: 737-743.
10. Cardozo L, Bachmann G, McClish D, Fonda D, Birgerson L. Metaanalysis of estrogen therapy in the management of urogenital atrophy in postmenopausal women: second report of the Hormones and Urogenital Therapy Committee. Obstet Gynecol 1998; 92(pt 2): 722-727.
11. Suckling J, Lethaby A, Kennedy R. Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2006; 4: CD001500.
12. Raz R, Stamm WE. A controlled trial of intravaginal estriol in postmenopausal women with recurrent urinary tract infections. N Engl J Med 1993; 329: 753-757.
13. Eriksen B. A randomized, open, parallelgroup study on the preventive effect of an estradiol-releasing vaginal ring (Estring) on recurrent urinary tract infection in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 1072-1079.
14. Nelken RS, Ozel BZ, Leegant AR, Felix JC, Mishell DR Jr. Randomized trial of estradiol vaginal ring versus oral oxybutynin for the treatment of overactive bladder. Menopause 2011; 18: 962-966.
15. Cody JD, Jacobs ML, Richardson K, Moehrer B, Hextall A. Oestrogen therapy for urinary incontinence in post-menopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10: CD001405.
16. Grady D, Brown JS, Vittinghoff E, Applegate W, Varner E, Snyder T. HERS Research Group. Postmenopausal hormones and incontinence: the Heart and Estrogen/ Progestin Replacement Study. Obstet Gynecol 2001; 97: 116-120.
17. Bachman GA, Santen R Treatment of vaginal atrophy up to date (updated March 15, 2013).
Available at: http://www.uptodate.com/contents/treatment-ofvaginal-atrophy? source=search_result&search=vaginal+ atrophy&selectedTitle=1%7E49# subscribe Message. Accessed June 14, 2014.
18. Lee JS, Ettinger B, Stanczyk FZ, et al. Comparison of methods to measure low serum estradiol levels in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 3791-3797.
19. Weisberg E, Ayton R, Darling G, et al. Endometrial and vaginal effects of low-dose estradiol delivered by vaginal ring or vaginal tablet. Climacteric 2005; 8: 83-92.
20. Schmidt G, Andersson SB, Nordle O, Johansson CJ, Gunnarsson PO. Release of 17- A-oestradiol from a vaginal ring in postmenopausal women: pharmacokinetic evaluation. Gynecol Obstet Invest 1994; 38: 253-260.
21. Naessen T, Rodriguez-Macias K. Endometrial thickness and uterine diameter not affected by ultralow doses of 17A-estradiol in elderly women. Am J Obstet Gynecol 2002; 186: 944-947.
22. Santen RJ, Pinkerton JV, Conaway M, et al. Treatment of urogenital atrophy with lowdose estradiol: preliminary results. Menopause 2002; 9: 179-187.
23. Eugster-Hausmann M, Waitzinger J, Lehnick D. Minimized estradiol absorption with ultralow- dose 10 Kg 17A-estradiol vaginal tablets. Climacteric 2010; 13: 219-227.
24. Rigg LA, Hermann H, Yen SS. Absorption of estrogens from vaginal creams. N Engl J Med 1978; 298: 195-197.
25. Handa VL, Bachus KE, Johnston WW, Robboy SJ, Hammond CB. Vaginal administration of low-dose conjugated estrogens: systemic absorption and effects on the endometrium. Obstet Gynecol 1994; 84: 215-218.
26. Guthrie JR, Dennerstein L, Taffe JR, Lehert P, Burger HG. The menopausal transition: a 9-year prospective population-based study. The Melbourne Women’s Midlife Health Project. Climacteric 2004; 7: 375-389.
27. Veeranarapanich S, Bunyavejchevin S, Lumlertkittikul S. Serum estradiol level in Thai surgical menopausal women receiving oral micronized 17A-estradiol 1 mg. J Med Assoc Thai 2004: S1-S4.
28. Harman SM, Black DM, Naftolin F, et al. Arterial imaging outcomes and cardiovascular risk factors in recently menopausal women in the Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS): a randomized controlled trial. [published online ahead of print July 29, 2014].
Ann Intern Med. doi:10.7326/M14-0353. http://annals.org/article.aspx?articleid=1891628. Accessed July 29, 2014.
29. Simunic V, Banovic I, Ciglar S, Jeren L, Pavicic- Baldani D, Sprem M. Local estrogen treatment in patients with urogenital symptoms. Int J Gynecol Obstet 2003; 82: 187-197.
30. Vagifem [package label]. Available at: http://www.mhra.gov.uk/home/groups/par/documents/websiteresources/con078939.pdf. Accessed July 25, 2014.
31. Grady D, Vittinghoff E, Lin F, et al. Effect of ultra-low-dose transdermal estradiol on breast density in postmenopausal women. Menopause 2007; 14(pt 1): 391-396.
32. Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estrogen-only therapy. Obstet Gynecol 2006; 108: 1354-1360.
33. Anderson GL, Chlebowski RT, Aragaki AK, et al. Conjugated equine oestrogen and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women with hysterectomy: extended follow-up of the Women’s Health Initiative randomised placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2012; 13: 476-486.
34. Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, et al. Menopausal hormone therapy and health outcome es during the intervention and extended poststopping phases of the Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA 2013; 310: 1353-1368.
35. Simon JA, Maamari RV. Ultra-low-dosevaginal estrogen tablets for the treatment of postmenopausal vaginal atrophy. Climacteric 2013; 16(suppl 1): 37-43.
36. Biglia N, Peano E, Sgandurra P, et al. Lowdose vaginal estrogens or vaginal moisturizer in breast cancer survivors with urogenital atrophy: a preliminary study. Gynecol Endocrinol 2010; 26: 404-412.
37. Kendall A, Dowsett M, Folkerd E, Smith I. Caution: vaginal estradiol appears to be contraindicated in postmenopausal women on adjuvant aromatase inhibitors. Ann Oncol 2006; 17: 584-587.
38. Le Ray I, Dell’Aniello S, Bonnetain F, Azoulay L, Suissa S. Local estrogen therapy and risk of breast cancer recurrence among hormone treated patients: a nested casecontrol study. Breast Cancer Res Treat 2012; 135: 603-609.
39. Wills S, Ravipati A, Venuturumilli P, et al. Effects of vaginal estrogens on serum estradiol levels in postmenopausal breast cancer survivors and women at risk of breast cancer taking an aromatase inhibitor or a selective estrogen receptor modulator. J Oncol Pract 2012; 8: 144-148.
40. Col NF, Kim JA, Chleboskwi RT. Menopausal hormone therapy after breast cancer: a metaanalysis and critical appraisal of the evidence. Breast Cancer Res 2005; 7: R535-R540.
41. Archer DF. Efficacy and tolerability of local estrogen therapy for urogenital atrophy. Menopause 2010; 17: 194-203.
42. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestins. Circulation 2007; 115: 840-845.
43. The North American Menopause Society. The 2012 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2012;19:257-271.
44. LaCroix AZ, Chlebowski RT, Manson JE, et al. Health outcomes after stopping conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a randomized controlled trial. JAMA 2011; 305: 1305-1314.
45. Roberts DL, Dive C, Renehan AG. Biological mechanisms linking obesity and cancer risk: new perspectives. Annu Rev Med 2010; 61:
CLIC AQUÍ Y DÉJANOS TU COMENTARIO