Bajas dosis de estrógeno vaginal y resultados cardiovasculares, cerebrovasculares, cognitivos y otros 

En comparación con los estrógenos sistémicos orales, progestina estrógeno, tan estudiados en el WHI y formando la base para la alerta de la caja, una dosis baja de estrógeno vaginal tiene menor absorción sistémica y similar a las formulaciones de estradiol transdérmico, y evita el primer paso metabólico del hígado y los efectos sobre las enzimas hepáticas1,41,42. Baja dosis transdérmica de estradiol ha demostrado que tiene menos riesgo de tromboembolismo venoso (TEV)42 y, posiblemente, ACV43. Por lo tanto, la absorción sistémica significativamente menor de una dosis baja de estrógeno vaginal hace aún menos probable que aumente el riesgo de TEV y otros eventos cardiovasculares en comparación con el estrógeno sistémico oral42,43. El riesgo aumentado de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular y tromboembolismo venoso, que ha sido informado con la terapia hormonal sistémica oral 1,42,43, no se ha reportado con terapia de dosis bajas de estrógenos vaginales1.

Por otra parte, el seguimiento a largo plazo de las mujeres con estrógenos sin oposición en el estudio WHI44 no mostró mayor riesgo de eventos coronarios o mortalidad por cualquier causa, lo que indica que es poco probable que las dosis bajas de estrógeno vaginal afecten estos resultados. La revisión de AVV 2006 de Cochrane no encontró evidencia de un aumento del riesgo de TEV con estrógeno de dosis baja11, pero los datos para las mujeres con alto riesgo de estos eventos son insuficientes. Se observó un aumento en la probable demencia en el WHI entre mujeres de 65 años o más que fueron tratadas con terapia sistémica estrógenoprogestina oral (resultados equívocos para estrógenos orales sistémicos solos); pero no hay evidencia de que la mínima absorción de preparaciones de estrógenos vaginales en dosis bajas tendría el potencial de afectar el riesgo de demencia entre mujeres en cualquier grupo de edad o que tenga plausibilidad biológica para hacerlo.

Efectos de las concentraciones de estrógenos endógenos dentro del rango de referencia posmenopáusico 

La principal fuente de estrógeno endógeno en mujeres posmenopáusicas es la conversión periférica de precursores de esteroides a través de la enzima aromatasa ubicada principalmente en el tejido adiposo periférico y el tejido muscular45. La obesidad es un factor de riesgo del cáncer de mama, los cánceres endometriales y desórdenes cardiometabólicos45,46. Vías implicadas en la asociación de la obesidad con estos trastornos incluyen resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, factores de crecimiento, y la inflamación45,46, además de la elevación de hormonas esteroides sexuales. La adiposidad central se asocia más con diabetes tipo 2, dislipidemia, y niveles más altos de citocinas inflamatorias, lo que probablemente contribuye también a la enfermedad cardiovascular.

Por lo tanto, los estudios observacionales que vinculan las concentraciones de estrógenos endógenos dentro del rango posmenopáusico a trastornos cardiometabólicos o cáncer tienen un potencial de confusión por los factores antes mencionados y no se ven como una preocupación por el uso de dosis bajas de productos de estrógeno vaginal.

Conclusiones y propuestas de cambios en la etiqueta 

Basándonos en estos datos, consideramos que revisar el etiquetado de dosis bajas de estrógeno vaginal para incluir los cambios señalados a continuación mejoraría la seguridad de las mujeres en salud y bienestar. Como se mencionó anteriormente, la advertencia en la caja de estos productos se basa en extrapolaciones de datos de ensayos de estrógenos sistémicos o su combinación hormonal de estrógeno y progestina, que implican niveles sustancialmente más altos de exposición.

Es de destacar que existen diferencias dramáticas en niveles de estrógenos sanguíneos alcanzados con terapias de dosis bajas de estrógeno vaginal en comparación con la administración sistémica de estrógenos. Nuestro punto de vista es que el recuadro de advertencia altamente visible en dosis bajas de estrógeno vaginal es infundado y no se basa en la evidencia y que está perjudicando las mujeres, al desalentar el uso de un tratamiento efectivo que proporcionaría beneficios sustanciales a mujeres posmenopáusicas con AVV sintomática. Creemos que las mujeres estarían mejor servidas con una etiqueta modificada que refleje de cerca el perfil de seguridad de las dosis bajas de estrógenos vaginales y, en última instancia, podría mejorar la seguridad, haciendo hincapié en la información clave que las mujeres y los médicos necesitan saber acerca de los productos.

Nuestra propuesta, como se señaló anteriormente, es mencionar en el producto etiquetado, en texto y fuente normal, que el estrógeno y el estrógeno-progestina suministrados sistémicamente, en dosis más altas, han sido vinculados  a las condiciones de salud que actualmente participan en la advertencia de la caja, pero que la relevancia de una dosis baja de estrógeno vaginal sigue siendo desconocida dado el aumento mínimo de los niveles en suero de estrógeno con productos de dosis bajas de estrógeno vaginal.

Nosotros recomendamos colocar en negrilla la frase «cualquier sangrado vaginal o manchado detectado de inmediato, mientras se esté usando ______».

También recomendamos añadir en negrilla, «se anima a que mujeres con antecedentes de cáncer de mama o útero (matriz), u otros cánceres sensibles a hormonas, consulten con su oncólogo ante el uso de este producto». Este cambio en la etiqueta serviría para informar a las mujeres de las investigaciones anteriores y abordar cuestiones de seguridad, mientras que indica que la relevancia de la investigación del pasado sobre terapia hormonal sistémica a los productos vaginales actuales, es desconocido conclusiones sobre la terapia hormonal sistémica a la vaginal actual productos es desconocido.

En cuanto a otras declaraciones en el recuadro de advertencia, proponemos lo siguiente (todo se enumera en fuente regular y sin negrita, excepto como se indica; ninguno de los textos va en recuadro):

«¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre _____?» 

Y en lugar de «El uso de estrógeno solos puede aumentar su probabilidad de contraer cáncer de útero (matriz). Reporte cualquier sangrado vaginal inusual de forma inmediata mientras está usando______. El sangrado vaginal después de la menopausia puede ser una advertencia o signo de cáncer del útero (matriz). Su proveedor de cuidado de la salud debe comprobar la causa de cualquier sangrado vaginal inusual

Cambiar a «Utilizar dosis más altas de estrógenos solos se asocia con una mayor probabilidad de contraer cáncer del útero (matriz), pero la relevancia de estos hallazgos a dosis bajas de estrógeno vaginal es desconocida. No obstante, informe cualquier sangrado vaginal o manchado de inmediato, mientras esté usando ______. El sangrado vaginal después de la menopausia puede ser una señal de advertencia de cáncer de útero (matriz). 

Su médico debe revisar cualquier sangrado o manchado vaginal para encontrar la causa.»

E incluir: «No use estrógeno solo para prevenir las enfermedades del corazón, ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares, o la demencia (deterioro de la función del cerebro)

Comentarios: Integrar esto en fuente regular sin negrilla; no poner en recuadro.

Y en lugar de «El uso de estrógeno solo puede aumentar sus posibilidades de tener accidentes cerebrovasculares o coágulos de sangre.» 

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