ß-Lactamasas de Espectro Extendido

Perspectivas y Tratamiento

Guillermo Prada Trujillo, MD, MACP, FIDSA.
Jefe de Enfermedades Infecciosas
Fundación Santa Fe de Bogotá, Colombia.
Correspondencia: gprada@cable.net.co

Introducción

La evolución de las bacterias a través del tiempo ha generado un sinnúmero de especies diversas. Estas especies, a su vez, han producido una correspondiente diversidad de mecanismos de resistencia con el fin de contrarrestar los retos que implican los antibióticos que se producen en la naturaleza, como aquellos producidos por mohos, levaduras y actinomicetos. Como resultado de lo anterior, aún bacterias que no han sido expuestas a los antibióticos disponibles comercialmente, pueden poseer genes de resistencia a estas drogas (1).

Este proceso se ha facilitado aún más por la variedad de elementos que pueden poseer los genes de resistencia: el cromosoma bacteriano, plásmidos transferibles y transposones. La resistencia se facilita además por la transferencia entre especies de material genético a través de la conjugación (apareamiento bacteriano), transformación (incorporación de DNA libre en el entorno) o transducción (transferencia de material genético entre especies patógenas mediante bacteriófagos). Esta transferencia genética puede ocurrir en rangos muy amplios de microorganismos, incluyendo gérmenes gram-negativos y gram-positivos (1, 2).

Desde la introducción de la penicilina hace más de cincuenta años, los ß-lactámicos han constituido el grupo antibiótico de mayor relevancia clínica. Existen tres mecanismos importantes de resistencia a este grupo de medicamentos: reducción de la afinidad de las proteinas de unión a las penicilinas (gram-positivos y negativos), alteración en la permeabilidad de la membrana externa (gramnegativos) y producción de ß-lactamasas que inactivan el anillo ß-lactámico mediante hidrólisis (3-6).

Existen numerosas ß-lactamasas que pueden estar codificadas ya sea por genes cromosomales, o por genes transferibles localizados en plásmidos o transposones; en los microorganismos gramnegativos se encuentran en el espacio periplásmico, entre la pared celular y la membrana externa; en los gram-positivos, la mayoría son inducibles y se excretan al espacio extracelular.

Existen numerosas ß-lactamasas que varían en su habilidad para inactivar un determinado ß-lactámico o en su susceptibilidad a inhibidores como clavulanato, sulbactam y tazobactam (1,7).

En los patógenos gram-negativos, la producción de beta-lactamasas continúa siendo el factor que más contribuye para la resistencia a los antibióticos beta-lactámicos. Penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos y carbapenems, son todos hidrolizados por múltiples miembros de la familia de las beta-lactamasas y convertidos en compuestos inefectivos desde el punto de vista microbiológico (7, 8). A pesar de que en los últimos 40 años se han desarrollado un gran número de novedosos beta-lactámicos con el fin de obviar la actividad de beta-lactamasas, a primera vista parece que el resultado ha sido la selección de betalactamasas más diversas y potencialmente más deletéreas (9).

La aparición de microorganismos productores de ß-lactamasas de espectro extendido (BLEEx), capaces de inactivar potentes cefalosporinas, ha generado gran preocupación debido a las implicaciones clínicas y terapéuticas que generan: primero, son trasmitidas por plásmidos y por tanto pueden diseminarse con facilidad a otros microorganismos; segundo, la diseminación de la resistencia a las cefalosporinas de tercera generación y monobactámicos limita aún más el uso de los antimicrobianos disponibles y Guillermo Prada Trujillo Artículo de revisión G. Prada

estimula el uso de antibióticos más costosos y de mayor espectro; por último, estas cepas resistentes pueden no ser detectadas mediante los procedimientos microbiológicos de rutina y generar por tanto fallas terapéuticas frecuentes y en ocasiones fatales (10-12).

Mecanismos de resistencia

Las BLEEX se identificaron inicialmente a comienzos de los ochenta y algunos consideran que son la consecuencia del uso de las cefalosporinas de tercera generación; desde esa época se han identificado en todos los sitios habitados del planeta en bacilos gram-negativos, especialmente K. pneumoniae, E. coli, Proteus mirabilis y especies de Salmonella (13, 14).

Las BLEEx son primariamente enzimas mediadas por plásmidos que con frecuencia se derivan de una enzima relacionada, ya sea TEM o SHV. Tanto TEM como SHV son enzimas primigenias que confieren resistencia a ampicilina. Las BLEEx, derivadas como mutantes de ellas, típicamente codifican mutaciones puntuales que resultan en mutaciones de 1-4 aminoácidos; estas substituciones inducen cambios en el sitio activo de la enzima, que reducen la actividad de un grupo amplio de antibióticos y que incluye la mayoría de las penicilinas, cefalosporinas que poseen un grupo aminotiazol-oximino como cefotaxima, cetazidima y cefepima (en menor grado) además de monobactámicos; cefamicinas y carbapenems mantienen su estabilidad contra estas cepas (9,11,15). De manera típica, las BLEEx están codificadas en plásmidos grandes de 80-300 kb que se pueden intercambiar entre especies bacterianas. En muchos casos estos plásmidos también codifican otros genes de resistencia.

Por tanto, es común que microorganismos que expresan BLEEx, también expresen co-resistencia con aminoglicósidos, trimetoprim-sulfametoxazol y tetraciclinas (14,15).

La mayoría de las BLEEx tienen un grupo específico de penicilinas, cefalosporinas o monobactámicos que pueden hidrolizar; esto es, no todas las BLEEx hidrolizan las cefalosporinas igualmente bien. Por ejemplo, algunas BLEEx que son comunes en los EEUU como TEM-10 y TEM-26 poseen tasas hidrolíticas muy altas para ceftazidima y aztreonam y tasas modestas para cefotaxima, mientras que la creciente familia de beta-lactamasas que responden a clavulanato (CTX-M) pueden hidrolizar la cefotaxima al menos 150 veces más eficientemente que ceftazidima (16, 17). Las implicaciones clínicas de estos hallazgos están por confirmarse.

Muchas BLEEx poseen tasas bajas de hidrólisis a las cefalosporinas, como TEM 12 y SHV-2 y representan mutantes de “primer paso” que solo necesitan una segunda mutación puntual antes de convetirse en BLEEx más eficientes.

Estas enzimas se hallan en microorganismos de los que se esperaría que respondieran a cefalosporinas de tercera generación en la ausencia de producción de BLEEx. Cuando se incrementa la exposición a la presión selectiva de estos agentes, se puede seleccionar una cepa con una mutación adicional y que a su vez tendrá una CIM mucho más alta para cefalosporinas (18).