Resistencia Primaria a los Medicamentos Anti Tuberculosos, Discusión

La resistencia primaria a la quimioterapia antiTB es la causa de un gran número de casos de TB resistente en adultos, particularmente en infectados por VIH. Una posibilidad que explica esta situación es que estos pacientes se exponen en medios hospitalarios u otros espacios a personas con TB activa resistente, y son infectados primariamente por esas cepas con las graves consecuencias descritas (7, 11, 37, 43-48). En general, en aquellos pacientes VIH negativos, la resistencia primaria refleja la transmisión de la tuberculosis, a lo largo de un número de años, debida al grupo de pacientes con resistencia adquirida y es por lo tanto un buen indicador de las condiciones previas del programa de TB local (46). En países como España, la resistencia primaria a la isoniazida se ha mantenido por debajo de 5%, incluso entre los pacientes coinfectados con el VIH (49). En una revisión de la literatura mundial sobre el tema, que abarcaba entre enero de 1985 y diciembre de 1994, se encontró una tasa de resistencia primaria a la isoniazida que iba de 0 a 16.9% (tasa media 4.1%), a la estreptomicina de 0.1% a 23.5% (media 3.5%), y a la rifampicina de 0 a 3.0% (media 0.2%). La tasa de multirresistencia primaria (resistencia a la isoniazida y a la rifampicina) iba de 0 a 10.8% (media 0.5%) y a la combinación isoniazidaestreptomicina fue de 0 a 22.4% (media 2.8%) (49).

En Inglaterra se analizaron los aislamientos iniciales (definidos como el primer cultivo positivo de una persona sin un cultivo positivo registrado en el ultimo año) de M. tuberculosis referidos a los laboratorios de referencia de ese país entre 1994 y 1996. En 10142 aislamientos reportan una resistencia de 5.9% a la isoniazida, 1.7% a la rifampicina, 1.2% a la pirazinamida, 0.7% al etambutol y 1.5% para multirresistencia (isoniazida más rifampicina) (50). La resistencia a la isoniazida y la multirresistencia se observó respectivamente entre 13.5% y 6.1% de los 460 pacientes VIH positivos de la muestra, comparados con 5.5% y 1.3% obtenido entre los VIH negativos y aquéllos cuyo estado de seropositividad se desconocía (50)

En Colombia no existen muchos estudios que documenten la resistencia y multirresistencia primarias de M. tuberculosis en pacientes coinfectados con el VIH, pues usualmente no se realizan pruebas de sensibilidad a los aislamientos de TB primaria y dicho estudio se reserva para casos seleccionados, tales como recurrencias, embarazadas, TB extrapulmonar y fracasos terapéuticos. En un estudio realizado en Medellín en 1982, Cifuentes y Ceballos informan una resistencia primaria de 31.8% en la población general (51). Estrada y cols. informan en un estudio de 177 pacientes con TB pulmonar VIH negativos, la aparición de resistencia secundaria en 57.6% de los casos y de ellos, multiresistencia en 80.4%. La combinación isoniazida, rifampicina, estreptomicina presentó 43.9% de resistencia, y la combinación isoniazida, rifampicina, estreptomicina y etambutol, 26.8%. A isoniazida y rifampicina se presentó resistencia en 11% de los casos (10).

Mediante el método de las proporciones en medio de Lowenstein-Jensen, Gómez y cols. identificaron resistencia inicial de M. tuberculosis a la isoniazida en 4.8%, y a la isoniazida y a la estreptomicina en 4.8% en 42 cepas aisladas de pacientes con TB pulmonar del departamento del Quindío en 1995, a las que además se les realizó análisis de polimorfismos de los fragmentos de restricción (RFLP), con los cuales se identificaron cinco grupos de cepas (52).

El Instituto Nacional de Salud de Colombia informó una resistencia inicial global a las drogas antiTB de 11.4% en 1987, discriminada así: estreptomicina 7.3%, isoniazida 6.3%, rifampicina 1.3%, etambutol 0%, tiacetazona 0% y que para 1992 pasó a 12.4%, con una resistencia individual así: estreptomicina 9.6%, isoniazida 8.2%, rifampicina 1.8%, etambutol 1.3% y tiacetazona 1.5% (INS, comunicación personal).

En 1996 la cifra de resistencia inicial era ya de 18.2% (53).

León CI y cols. recogen estos datos, y a partir de un estudio anotan que en los pacientes VIH positivos la prevalencia de multiresistencia fue cuatro veces mayor (16.6%) que la observada en los dos estudios anteriores realizados en población general en 1987 (3.8%) y 1992 (4.3%) (41). Los mismos autores realizaron un estudio retrospectivo de resistencia inicial y adquirida en cepas de pacientes colombianos recogidas durante 1987 y en el período comprendido entre 1992 y 1996. La multirresistencia inicial en población general fue de 6% y en pacientes VIH positivos fue de 15.2% (53, 54).

Murcia en 92 pacientes VIH positivos o con SIDA en Bogotá, encontró en 1996 una asociación entre TB y VIH/SIDA de 8%, con dos cepas multirresistentes (55). En la misma ciudad se realizó un estudio prospectivo en cuatro hospitales de tercer nivel con una muestra de 91 pacientes con diagnóstico de TB inicial no tratada y donde se encontró una resistencia inicial global de 23.1% .

El 56% de los pacientes eran VIH positivos y en ellos la multirresistencia inicial fue de 7.8% (razón de disparidad de 2.82 IC 95% de 0.8 a 4.98) (56).

En Buenaventura en 1997 se analizaron 18 aislamientos de 24 pacientes con TB secundaria que no habían respondido al tratamiento convencional. Doce (67%) de ellos fueron casos de TB multirresistente. El estado serológico para VIH fue verificado en siete pacientes, ninguno de los cuales fue seropositivo (40).

Nuestro informe reporta una prevalencia de resistencia primaria de aislamientos clínicos de M. tuberculosis de 16.2%, cifra que es consecuente con la tendencia creciente a la resistencia en nuestro país, y aunque en aquéllos expuestos a la coinfección con el VIH este porcentaje fue ligeramente mayor, no alcanza a ser un factor que determine una diferencia estadísticamente significativa. Esto coincide con los datos de otro estudio nacional que realizó pruebas de sensibilidad a muestras de 122 pacientes con tuberculosis, 50% de ellos con antecedente de TB previa. El 13.4% de la población estudiada tenia diagnóstico de VIH/SIDA, pero no hubo diferencias estadísticamente significativas en la proporción de resistencia en este grupo comparado con la población general (58.8% vs. 64.8%) (42). Ambos trabajos están acordes a lo observado por el grupo de la OMS en los países africanos, comportamiento que es diferente al de los países desarrollados, en donde la resistencia es predominantemente en el grupo de pacientes VIH positivos al compararla con los VIH negativos (7). En las áreas de alta endemia para TB la asociación con la infección para VIH parece tener un impacto menor sobre la resistencia a los medicamentos antiTB que lo observado en los países de baja endemia donde la aparición de casos de TB se debe, entre otros factores, a la infección por el VIH, pues un denominador común de esta asociación ha sido la incidencia creciente de TB multirresistente en poblaciones con una prevalencia relativamente baja de infección tuberculosa (31) y alta para VIH (37). Sin embargo, en este estudio, uno de los aislamientos correspondió a un caso de TB multirresistente (2.32%), en una paciente VIH positiva, lo que está acorde con la literatura mundial revisada. Aunque el tamaño de la muestra analizada no nos permite inferir mayores conclusiones, este estudio pretende llamar la atención sobre la emergencia de cepas primarias resistentes y multirresistentes en nuestro medio, independiente del estado serológico para VIH, y es una voz de alerta sobre la obligación de extremar el control de la quimioterapia que reciben nuestros pacientes y de la posibilidad de ampliar el rango de indicaciones clínicas donde sea necesario solicitar pruebas de sensibilidad para M. tuberculosis.

Summary

Objective: to evaluate the sensibility of 43 primary isolates of clinical specimens of Mycobacterium tuberculosis in order to look for a suspect difference in the primary sensibility of the isolates, according to HIV serostatus of the patients. Design: a cross sectional analytic study. Setting: inpatients from The Hospital Universitario San Vicente de Paul and The Clinica León XIII of Medellín, Colombia between 1997 and 1999. Population: 51% of the samples were from tuberculosis (TB) patients coinfected with HIV and the rest from HIV negative patients, both groups with similar demographic and clinical features. Nineteen isolates corresponded to pulmonary TB and the other 24 to extrapulmonary TB. In the HIV (-) patients, 52.38% of the cases were pulmonary TB, and in the HIV (+) 63.6% of the diagnosis were made in extrapulmonary TB specimens. Results: primary resistance was identified in the 16.2% of the cases. Four HIV (+) and three HIV (-) patients had resistant isolates, with a prevalence ratio of 1.27 (p=0.52 X2=0.12, CI 95%, 0.32-5.2) that doesn’t show significative statistic differences. Primary monoresistance was found in six isolates: 3 to rifampin and 3 to streptomycin. One pulmonary isolate in an HIV (+) patient showed multiresistance to isoniazid and rifampin. The specimen was also resistant to streptomycin. Conclusions: in this population, the coinfection between TB and HIV didn’t explain the apparition of primary resistant TB. We suggest further research with a bigger sample that allows us to determinate the real incidence of primary resistance of M. tuberculosis between us. Key words: tuberculosis, drug resistant tuberculosis, VIH- TB coinfection.

Referencias

1. Zumla A, Grange J. Tuberculosis. BMJ 1998; 316:1942-1964.
2. Boletín OPS. Asociación VIH y Tuberculosis: Guía técnica. 1993; 115: 357-369
3. Moore M, McCray E, Onorato IM. Cross-matching TB and AIDS registries : TB patients with HIV co-infection, United States, 1993-1994. Public Health Reports 1999; 114: 269-277
4. Markowitz N, Hansen NI, Hopewell PC, Glassroth J, Kvale PA, Mangura BT, et al. Incidence of tuberculosis in the United States among HIV-infected persons. Ann Intern Med. 1997; 126: 132-132
5. Weis SE, Foresman B, Cook PE, Matty KJ. Universal HIV screening at a mayor metropolitan TB clinic : HIV prevalence and high-risk behaviors among TB patients. Am J Pub Health 1999; 89: 73-75.
6. Dye C, Scheele S, Dolin P, Pathania V, Raviglioni MC. Global burden of tuberculosis: estimated incidence, prevalence, and mortality by country. JAMA 1999; 282: 677-686.
7. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention and treatment of tuberculosis among patients infected with human immunodeficiency virus: principles of therapy and revised recommendations. MMWR 1998; 47 (No.RR-20):1-60.
8. Barnes PF, Bloch AB, Davidson PT, Snider DE. Tuberculosis in patients with Human Immunodeficiency Virus infection. N Engl J Med 1991; 324: 1644-1650
9. Graham NM, Chaisson RE. Tuberculosis and HIV infection: epidemiology, pathogenesis and clinical aspects. Ann Allergy 1993; 71: 421-428.
10. Estrada S, Posada P, Pulgarín S, Ospina S, Gil M. Estudio de resistencia secundaria a las drogas antituberculosas. Informe de algunos hallazgos epidemiológicos, clínicos y radiológicos en estos pacientes. Acta Med Colomb 1995; 20: 43-47.
11. Jacobs RF. Multiple-drug-resistant tuberculosis. Clin Infect Dis 1994;19:1-10.
12. Neville K, Bromberg A, Bromberg R, Bonk S, Hanna BA, Rom WN. The Third Epidemic-Multidrug-Resistant Tuberculosis. Chest 1994; 105: 45-48.
13. Telenti A. Genetics of drug resistant tuberculosis. Thorax1998; 53: 793-797.
14. Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society. Chemotherapy and management of tuberculosis in the United Kingdom: recommendations 1998. Thorax 1998; 53: 536-548.
15. Rattan A, Kalia A, Ahmad N. Multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis: molecular perspectives. Emerg Infect Dis 1998; 4: 195-209.
16. MMWR. Initial therapy for Tuberculosis in the era of multidrug resistance: recommendations of the Advisory Council for the Elimination of Tuberculosis. JAMA 1993; 270: 694-698.
17. Kent JH. The epidemiology of multidrug-resistant tuberculosis in the United States. Med Clin North Am 1993; 77: 1391-1409.
18. Gordin FM, Nelson ET, Matts JP Cohn DL, Ernst J, Benator D, et al. The impact of human immunodeficiency virus infection on drug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1478-1483.
19. Mayaud C, Cadranel J. Tuberculosis in AIDS: past or new problems? Thorax 1999; 54: 567-571.
20. Barnes PF, Barrows SA. Tuberculosis in the 1990s. Ann Intern Med 1993; 119: 400-410.
21. Shafer RW, Edlin BR. Tuberculosis in patients infected with Human Immunodeficiency Virus: perspective on the past decade. Clin Infect Dis 1996; 22: 683-704.
22. Hopewell PC. Impact of the Human Immunodeficiency Virus infection on the epidemiology, clinical features, management and control of Tuberculosis. Clin Infect Dis 1992; 15 :540-547
23. Salomon N, Perlman DC, Friedmann P, Buchstein S, Kreiswirth BN, Mildvan D. Predictors and Outcome of Multidrug-Resistant Tuberculosis. Clin Infect Dis 1995; 21: 1245-1252
24. Riley LW. Drug-Resistant Tuberculosis. Clin Infect Dis 1993;17 (Suppl 2): S442-446.
13 Resistencia primaria a los medicamentos anti tuberculosos en pacientes VIH positivos y VIH negativos
25. Braun MM, Coté TR, Rabkin CS. Trends in death with tuberculosis during the AIDS era. JAMA 1993; 269:2865-2868.
26. Fischl MA, Uttamchandani RB, Daikos GL Poblete RB, Moreno JN, Reyes RR, et al. An outbreak of Tuberculosis caused by multiple-drugresistant tubercle bacilli among patients with HIV infection. Ann Intern Med 1992; 117: 177-183.
27. Pearson ML, Jereb JA, Frieden TR, Crawford JT, Davis BJ, Dooley SW, et al. Nosocomial transmission of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis. A risk to patients and health care workers. Ann Intern Med 1992; 117: 191-196.
28. Telsak EE. Tuberculosis and Human Immunodeficiency Virus Infection. Med Clin North Am 1997; 81; 345-360.
29. Havlir DV, Barnes PF. Tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1999; 340: 367-373.
30. Miller R. HIV-associated respiratory diseases. Lancet 1996; 348: 307- 312.
31. World Health Organization. Anti-tuberculosis drug resistance in the world. The WHO/IUATLD Global project on anti-tuberculosis drug resistance surveillance 1994-1997. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1997.
32. Murray J, Sonnenberg P, Shearer ST, Godfrey- Faussett P. Human immunodeficiency virus and the outcome of treatment for new and recurrent pulmonary tuberculosis in african patients. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 733-740.
33. Flament-Saillour M, Robert J, Jarlier V, Grosset J. Outcome of multi-drug-resistant tuberculosis in France: a nationwide case-control study. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 587-593.
34. Busillo CP, Lessnau KD, Sanjana V, Soumakis S, Davidson M, Mullen MP, et al. Multidrug resistant Mycobacterium tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. Chest 1992; 102: 797-801.
35. Small PM, Shafer RW, Hopewell PC, Singh SP, Murphy MJ, Desmond E, et al. Exogenous reinfection with multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis in patients with advanced HIV infection. N Engl J Med 1993; 328: 1137-1144.
36. De Cock KM, Wilkinson D. Tuberculosis control in resourse-poor countries: alternative approaches in the era of HIV. Lancet 1995; 346: 675-677.
37. Fitzgerald JM, Houston S. Tuberculosis: 8. The disease in association with HIV infection. CMAJ 1999; 161: 47-51.
38. ACCP/ATS Consensus Conference. Institutional Control Measures for Tuberculosis in the era of multiple Drug Resistance. Chest 1995; 108: 1690-1710.
39. Sepkowitz KA. How contagious is Tuberculosis?. Clin Infect Dis. 1996 ; 23: 954-962.
40. Centers for Disease Control and prevention. A c q u i r e d m u l t i d r u g – r e s i s t a n t t u b e r c u l o s i s -Buenaventura, Colombia, 1998. MMWR 1998;47:759-761.
41. Leon CI, Guerrero MI, Giraldo de B E, Naranjo A. Tendencia de la resistencia y la multiresistencia inicial de la tuberculosis en Colombia. En: Memorias del XIII congreso Latinoamericano de Microbiología, Caracas Nov., 1996. pág. 235.
42. Estrada S, Gil M, Rodríguez MA, Posada P, Alvarez H. Tuberculosis resistente en una población seleccionada del depar tamento de Antioquia (Colombia). Rev Panam Infectol 1998; 2: 91-96.
43. Sepkowitz KA, Raffalli J, Riley L, Kiehn TE, Armstrong D. Tuberculosis in the AIDS era. Clin Microbiol Rev 1995;8:180-199.
44. Manual de normas y procedimientos técnicos para la bacteriología de la tuberculosis. Parte III. Sensibilidad del Mycobacterium tuberculosis a las drogas. La identificación de las micobacterias. OPS/OMS Nota técnica No.28 1986 pags. 9-22.
45. Castro KG, Snider Jr. DE. The good and the bad news about multidrug-resistant tuberculosis [editorial]. Clin Infect Dis 1995;21:1265-1266.
46. Cohn DL, Bustreo F, Raviglione MC. Drug-resistant tuberculosis: review of the worldwide situation and the WHO/IUATLD global surveillance project. Clin Infect Dis 1997; 24 (Suppl1): S121-130.
47. Alpert PL, Munsiff SS, Gourevitch MN, Greenberg B, Klein RS. A prospective study of Tuberculosis and Human Immunodeficiency Virus Infection: Clinical Manifestations and Factors Associated with Survival. Clin Infect Dis 1997; 24: 661-668.
48. Haas DW, Des Prez RM. Tuberculosis and acquired immunodeficiency syndrome: a historical perspective on recents developments. Am J Med 1994; 96: 439-450.
49. Guelar A, Gatell JM, Verdejo J, Podzamczer D, Lozano L, Aznar E, et al. A prospective study of the risk of tuberculosis among HIV-infected patients. AIDS 1993; 7: 1345-1349.
50. Irish C, Herbert J, Bennett D, Gilham C, Drobniewski F, Williams R, et al. Database Study of antibiotic resistant tuberculosis in the United Kingdom, 1994-1996. BMJ 1999; 318: 497-498.
51. Cifuentes A, Ceballos MT. Tuberculosis: resistencia primaria del BK a los quimioterapicos. Medicina UPB 1983; 2: 37-41.
52. Gómez JE, Rigouts L, Villegas LE, Portaels F. Análisis de polimorfismos de los fragmentos de restricción (RFLP) y epidemiología de la tuberculosis. Bol Oficina Sanit Panam 1995; 119: 1-10.
53. León CI, Guerrero MI, Naranjo N, De Blanco E. Emergency of M. Tuberculosis MDR onset in Colombia A clasical and molecular approach [abstract]. Span J Chemother 1997; 10 (Supl.2): 115.
54. Guerrero MI. Cepas colombianas de M. Tuberculosis asociadas al VIH: ¿qué sabemos de ellas a nivel molecular? Biomédica 1997; 17 (supl 1): 42-43.
55. Murcia M, León CI, de la Hoz F, Saravia J. Frecuencia de infecciones micobacterianas en pacientes VIH/SIDA positivos que acuden a la consulta del Hospital San Juan de Dios. Biomédica 1996; 16 (Sup.1):2324.
56. Guerrero MI, Samper S, Martin C, Martínez RE, León CI. Tuberculosis drug resistance associated with the presence of HIV in Santa Fe de Bogotá, Colombia. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3 (supl 1): S22.

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