Aterosclerosis, Enfermedad Coronaria y Patógenos Intracelulares

Hipótesis a la Evidencia Clínica.
Chlamydia Pneumoniae y Arteriosclerosis

Enrique P. Gurfinkel, Gerardo E. Bozovich.
Unidad Coronaria del Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular.
Fundación Favaloro. Buenos Aires, Argentina.

Resumen

Existe una cadena de procesos inmunológicos e inflamatorios que condicionan el desarrollo, la transformación y la evolución de las placas ateroscleróticas coronarias. En posible vinculación con estos fenómenos se han identificado patógenos intracelulares, en especial la Chlamydia pneumoniae, que están relacionados con la severidad de las lesiones y, según modelos experimentales animales, probablemente con la inducción de la aterosclerosis.

La elevada prevalencia de colonizaciones crónicas por la C. pneumoniae en humanos, así como las limitaciones de sensibilidad y especificidad de las técnicas de diagnóstico serológicas, impulsaron la realización de estudios piloto en humanos con enfermedad coronaria sintomática. Los resultados de los estudios piloto utilizando macrólidos como la azitromicina y la roxitromicina son alentadores, pero no concluyentes.

Se encuentran en marcha estudios que han tomado las bases de los trabajos publicados, que evalúan a gran escala el impacto de terapias prolongadas con azitromicina. Entre ellos, el estudio WIZARD se encuentra próximo a la finalización de su fase inicial, por lo que podrá aportar en poco tiempo nuevos indicios sobre uno de los mayores interrogantes surgidos en la cardiología contemporánea.

La enfermedad aterosclerótica y la enfermedad aterosclerótica coronaria particul armente, es la entidad nosológica más prevalente del planeta y su progresión hacia manifestaciones clínicas severas, parece tener una relación demostrada con ciertos factores de riesgo cardiovasculares tradicionales como la diabetes, las dislipemias y el consumo de tabaco.

Sin embargo, cerca de la mitad de los pacientes que sufren un infarto de miocardio no presentan ningún factor de riesgo convencional identificable (1). Este hecho ha dado un renovado impulso a la investigación de mecanismos alternativos que expliquen la génesis y evolución de las placas ateroscleróticas.

La identificación de la formación trombótica inmediatamente después del accidente de una placa aterosclerótica (1), permitió suponer que este estadio final constituido tanto de lisis como de generación de trombina no debería cesar en forma inmediata (2), aun después de iniciar una terapéutica anti trombótica efectiva (3), hecho que se correlaciona con la elevada tasa de recurrencia de eventos isquémicos observada en la práctica clínica.

Este conjunto de evidencias coincidió temporalmente con las observaciones patológicas utilizando nuevas técnicas inmunohistoquímicas (4), que sugirieron un curioso comportamiento local de un fenómeno hasta entonces poco considerado en este contexto: la inflamación (5).

Revisaremos a continuación los mecanismos conocidos de actividad inflamatoria e inmune, relacionados con la enfermedad coronaria aguda y crónica, y su vinculación con los patógenos intracelulares. Nos referiremos, finalmente, al posible papel que pueden representar los macrólidos como complemento terapéutico de las estrategias convencionales.

Las Bases Inflamatorias e Inmunes de ña Enfermedad Coronaria

El conocimiento acumulado permite proponer la siguiente cascada de eventos conducentes a un fenómeno trombótico agudo:un fenómeno inflamatorio activo, probablemente sistémico, se presenta en la pared vascular y predispone a la vulnerabilidad de una placa determinada a alterarse en su aspecto “topográfico” y dando como resultado la generación de un proceso trombótico, parcialmente o totalmente oclusivo, que concluirá en un daño miocárdico con inmediata repercusión en la función de su actividad como bomba mecánica cardíaca.

Según esta hipótesis, debió existir previamente un daño sobre el endotelio vascular, desencadenado por señales complejas mucho tiempo atrás, entre las células del endotelio, las células de músculo liso, los monocitos, los macrófagos y las células T.

La ocurrencia de la alteración del endotelio, habrá de cambiar en forma significativa la naturaleza del mismo; este estado se denomina “disfunción endotelial”. Se supone que el endotelio “intacto” mantiene una acción inhibitoria sobre la adhesión y la activación de las células circulantes y es, además, fuente de factores de crecimiento, como de relajación y constricción.

Sus propiedades son afectadas constantemente por estímulos físicos y químicos crónicos, los cuales pueden tornarlo disfuncionante. En la lista de factores se encuentran los cambios en la tensión arterial, el consumo de tabaco, los cambios en la concentración de glucosa y colesterol, más aun, la combinación de diversos factores, incluyendo la carga infecciosa que portamos desde el nacimiento.

El estímulo crónico produce aparentemente la adhesión y migración de monocitos hacia la íntima, sin necesidad de solución de continuidad alguna en la capa endotelial. Esta adhesión es facilitada por las condiciones reológicas del flujo, en especial el estrés de rozamiento (6).

En forma simultánea, las lipoproteínas de baja densidad (LDL) que circulan en el torrente sanguíneo se pueden precipitar en esta misma pared, una vez reconocidas por medio de receptores endoteliales. Una vez en la pared vascular y estando aún en el fluido extracelular, si son oxidadas ante la presencia de ciertos estímulos no aún totalmente esclarecidos, habrán de contribuir significativamente al proceso aterogénico.

Si estas lipoproteínas no son oxidadas, podrán volver al torrente sanguíneo. Esta alteración endotelial provoca como consecuencia cambios importantes en sus funciones. Por ejemplo, pierde su naturaleza vasodilatadora al excitar la enzima sintetasa inducible del óxido nítrico (iNOS), la cual es de alguna forma citotóxica, promoviéndose la vasoconstricción, mayor oxidación intravascular de moléculas de LDL y agregación plaquetaria.

Efectivamente, este mismo óxido nítrico sintetizado por la isoforma i, permite su unión con aniones superóxido, activando los factores de transcripción como el factor nuclear kappa-B (NF-kB), el cual promueve la expresión de moléculas de adhesión como VCAM-1 e ICAM-1, y el factor quimioatrayente de monocitos (MCP), con lo que se establece el puente necesario para la adhesión y migración de células inflamatorias (7).

Las primeras células en activarse reaccionan en cadena, activando otras tales como macrófagos que son capaces de generar a su vez numerosos compuestos activos y, además, cambiar la morfología y composición relativa de las placas ateroscleróticas.

Entre los factores más importantes se cuentan las interleuquinas, los aniones superóxido, los factores de crecimiento como el factor transformador de crecimiento (TGF ß) y el factor derivado de plaquetas (PDGF).

De la Placa Estable a la Inestable

La presencia de las células inflamatorias es crucial para cambiar una lesión aterosclerótica estable a una placa vulnerable, aunque debemos reconocer que toda esta información es obtenida en forma retrospectiva, luego de ocurridos los hechos.

Hasta el momento actual no existe ninguna técnica ni modelo animal en el cual se haya conseguido producir una placa vulnerable y analizarla momento a momento. Se presupone que los macrófagos y los linfocitos son l as células inflamatorias por excelencia de la placa aterosclerótica.

Las células de la estirpe CD4+ se presentan más frecuentemente en las placas maduras mientras que las células CD8+en las lesiones ateroscleróticas más jóvenes. Las células CD4+ que se encuentran normalmente junto a los macrófagos, bajo ciertas circunstancias poco establecidas, expresan moléculas en su superficie (por ejemplo HLA DR), que sugieren activación celular.

Los macrófagos se convierten de esta forma en células que presentan antígenos a los linfocitos a través de las moléculas del sistema HLA.

Este ciclo inflamatorio se ve estimulado a su vez por la intensa liberación de citoquinas tales como la interleuquina-1, la interleuquina-6 (IL-6) y el interferón-ã, así como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-á ), el cual incrementa adicionalmente los niveles plasmáticos de triglicéridos por la inhibición de la enzima lipoproteína-lipasa, estimulando así la secreción adicional del factor tisular (TF)(8), el eslabón inicial de la excitación de la vía extrínseca de la coagulación.

El grado de complejidad de la actividad inmune es tal, que el proceso tiene características de afección sistémica. En efecto, los marcadores de actividad inflamatoria e inmune se pueden detectar tanto en las arterias comprometidas por un proceso trombótico agudo, como en las otras arterias (9).

El factor tisular, que cumple un papel clave en la cascada trombótica, no sólo es sintetizado a nivel local dentro de las placas ateroscleróticas, si no también en las células apoptóticas que conviven en la placa aterosclerótica y en los monocitos circulantes, lo cual convierte al cuerpo entero en una fuente de trombosis, marcando un estado de activación sistémico.

Serológicamente es factible seguir este fenómeno biológico. La proteína C reactiva (PCR) es el marcador inespecífico de la inflamación más ampliamente estudiado a la fecha y ha permitido sustentar las características que acabamos de mencionar.

Su posible utilidad como marcador de riesgo en la práctica clínica fue vista con interés a partir del estudio de Ridker y col. (10), en el cual sujetos aparentemente sanos con niveles de PCR en los percentiles superiores, experimentaron una tasa mayor de eventos isquémicos primarios en el seguimiento a largo plazo.

Ferreirós y col. (11) determinaron que la PCR el evada en el momento del alta, en pacientes admitidos por angina inestable, posee un valor pronóstico independiente para eventos isquémicos mayores a tres meses de seguimiento.

La estabilidad plasmática de la PCR como marcador sencillo de la inflamación, ha favorecido esta concepción; además, está siendo investigada como una potencial herramienta clínica. Su aparente valor pronóstico particularmente desfavorable, parece estar limitado a un grupo muy seleccionado de pacientes anginosos.

En un grupo de pacientes con infarto agudo de miocardio cuyo evento fue precedido por episodios de angina, un alto porcentaje presentó elevadas concentraciones plasmáticas de PCR, mientras que sólo en 30% de aquellos que no experimentaron angina antes del infarto se observó dicha elevación (12), sugiriendo que la isquemia perse es un estimulante poderoso del proceso inflamatorio.