Como hemos visto, existen estimulantes datos que indican la relación existente entre patógenos intracelulares, fundamentalmente la C. pneumoniae y la enfermedad aterosclerótica aguda y crónica. No obstante, los datos experimentales no indican con claridad que la hora de administrar un tratamient o antibiótico concomitante haya llegado (25). Un análisis de los datos publicados nos da varias pistas importantes para comprender por qué necesitamos más datos experimentales antes de llegar a una conclusión sólida.
En primer lugar, los estudios de intervención han sido hasta la fecha exploratorios, por lo que pagan el tributo de un tamaño de muestra relativamente pequeño (22).
Por otro lado, es clave la selección de pacientes. Tanto en el estudio inglés como en ACADEMIC se incluyeron pacientes sobrevivientes de infarto de miocardio, cuyas tasas de eventos decrecen con el tiempo. La inclusión de pacient es se basó, además, en criterios serológicos de IgG, lo cual expone a un sesgo por limitaciones del método.
En efecto, la tasa de positivos para C. pneumoniae con base en la IgG, aun en poblaciones de alto riesgo, con elevada prevalencia de la bacteria en las placas ateroscleróticas, es de 50 a 65%. Datos recientemente publicados indican que los títulos de IgG e IgA son similares en aterosclerosis severa y leve, aun cuando en el primer caso se identifica C. pneumoniae por inmunofluorescencia directa en 86% y 6% de las placas, respectivamente (19).
Finalmente, la decolonización de las arterias puede requerir terapias mucho más prolongadas que l as que s e han utilizado hasta ahora. Además, la elevada prevalencia de las colonizaciones expone a las reinfecciones, que es uno de los posibles mecanismos que pueden explicar la falta de diferencia en los puntos finales clínicos más allá del día 90 en el estudio ROXIS.
Conclusion
Existe una cadena de procesos inmunológicos e inflamatorios que condicionan el desarrollo, la transformación y la evolución de las placas ateroscleróticas coronarias. Se han identificado patógenos intracelulares, en especial la Chlamydia pneumoniae, que están relacionados con la severidad de las lesiones y según modelos experimentales animales, probablemente con la inducción de la aterosclerosis.
La elevada prevalencia de colonizaciones cróni cas por C. pneumoniae en humanos, así como las limitaciones de sensibilidad y especificidad de las técnicas de diagnóstico serológicas, hicieron que se avanzara a modelos de estudios piloto en humanos con enfermedad coronaria sintomática.
Los resultados del estudio ROXIS en pacientes con angina inestable tratados con roxitromicina y del trabajo de Gupta y col.con azitromicina en sobrevivientes de infarto de miocardio son alentadores, pero no concluyentes.
Se encuentran en marcha estudios que han tomado las bases de los trabajos publicados, que evalúan a gran escala el impacto de terapias prolongadas con azitromicina. Entre ellos, el estudio WIZARD se encuentra próximo a la finalización de su fase inicial, por lo que podrá aportar en poco tiempo nuevos indicios sobre uno de los mayores interrogantes surgidos en la cardiología contemporánea.
Summary
The occurrence of inflammation in atherosclerotic lesions, which is mediated at least to some extent by cellular immune mechanisms, is now recognized. There are serological and pathological evidences that show an association between chlamydial infection and acute myocardial infarction.
These findings suggested a potential contribution of the cytopathologic effects of infection, including the inflammatory response of the endothelium to atherosclerosis.
Confirming the association with positive serological titers for chlamydial infection and C-reactive protein levels, a correlation between the combination of these two markers and poor outcome was reported.In addition, we examined stimuli that could trigger the inflammatory process and thus contribute to the vulnerability of the atherosclerotic plaque following Chlamydial infection.
The results suggest that the HLA system and HSP-60 may be implicated in the lack of response to medical therapy in patients with unstable angina.
The first pilot studies proved the benefit of antibiotics in coronary artery disease. Patients treated with azithromycin and roxithromycin had a significantly lower rate of combined clinical endpoints.
These early results need confirmation by large-scale studies not only to assess the efficacy of antibiotic treatment, but also to evaluate the use of serology in order identify patients at higher risk and to define the optimal treatment period. Large-scale trials currently are testing the efficacy of macrolides, particularly azithromycin therapy in patients with coronary artery disease.
Referencias
1. Braunwald E, Fuster V. Unstable Angina. Definition, pathogenesis, and classification. In: Fuster V, Toss R, Topol EJ, eds. Atherosclerosis and coronary artery disease. Philadelphia: JB Lippincot; 1996: 1285-1298.
2. Gurfinkel E, Bozovich G, Mejaíl I, Cerdá M, Oxilia A, Mautner B. Time Significance of Acute Thrombotic Reactant Markers in Patients with and without Silent Myocardial Ischemia and overt Unstable Angina. Am J Cardiol 1995; 76: 121-124.
3. Cohen M, Demers C, Gurfinkel E, et al. Efficacy and Safety of Enoxaparin in Non Q Wave Coronary Syndromes. The ESSENCE Study. N Engl J Med 1997; 337: 447-452.
4. Van der Wal AC, Becker A, van der Loos CM, Das PK. Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. Circulation 1994; 90: 1662-1668.
5. Ross R. atherosclerosis – An Inflammatory Disease. N Engl J Med 1999; 340: 115-126.
6. Dirksen MT, van der Wal AC, van den Berg FM, van der loos CM, Becker AE. Distribution of inflammatory cells in atherosclerotic plaques relates to the direction of flow. Circulation 1998; 98: 2000-2003.
7. Cooke PJ. The role of endothelium in atherosclerosis. In: Schultheiss H, Schwimmbeck P, eds. The Role of Immune Mechanisms in Cardiovascular Disease. Berlin: Springer; 1997: 194-204.
8. Tannenbaum SH, Finko R, Cines DB. Antibody and immune complexes induce tissue factor production by human endothelial cells. J Immunol 1986: 137: 1532-1537.
9. Buffon A, Liuzzo G, Donofrio G, et al. Intracardiac activation of neutrophils in unstable angina patients is unrelated to culprit lesion. Circulation 1996; 94(S): I-514
10. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation, aspirin, and risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997; 336: 973-979.
11. Ferreiros ER, Boissonnet CP, Pizarro R, Merletti PF, Corrado G, Cagide A, Bazzino O. Independent prognostic value of elevated C-reactive protein inunstable angina. Circulation 1999; 100: 1958-1963.
12. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, et al. Enhanced Inflammatory Response in Patients with Preinfarction Unstable Angina. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1696-1703.
13. Muhlestein JB, Anderson JL, Hammond EH, Zau L, Trehan S, Schwobe EP, Carlquist JF. Infection with Chlamydia pneumoniae accelerates the development of atherosclerosis and treatment with azythromycin prevents it in a rabbit model. Circulation 1998; 97: 633-636.
14. Epstein SE, Speir E, Zhou YF, Guetta E, Leon M, Finkel T. The role of infection in restenosis and at heroscl erosi s: focus on cytomegalovirus. Lancet 1996; 348: S13-S16.
15. Speir E, Modali R, Huang ES, et al. Potential role of human cytomegalovirus and p53 interaction in coronary restenosis. Science 1994; 265 (5170): 391-394.
16. Sung JJ, Sanderson JE. Hyperhomocysteinaemia, Helicobacter pylori, and coronary heart disease. Heart 1996; 76: 305-307.
17. Leinonen M. Pathogenetic mechanisms and epidemiology of Chlamydia pneumoniae. Eur Heart J 1993; 14 (Suppl K): 57-61.
18. Buchmaier K, Neu N, de la Mata LM, Pal S, Hessel A, Penninger JM. Chlamydia infections and heart disease linked through antigenic mimicry. Science 1999; 2838: 1335-1339.
19. Ericson K, Saldeen TGP, Lindquist O, Pahlson C, Mehta JL. Relationship of Chlamydia pneumoniae infection to severity of human coronary atherosclerosis. Circulation 2000; 101: 2568-2571.
20. Gupta S, Leatham EW, Carrington D, Mendall MA, Kaski JC, Camm J. El evated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events and azithromycin in male survivors of myocardial infarction. Circulation 1997; 96: 404-407.
21. Ander son JL, Muhl estein JB, Carlquist J, Allen A, Trehan S, Nielson C, Hall S, Brady J, Egger M, Horne B, Lim T. Randomized secondary prevention trial of azythromycin inpatients with coronary artery disease and serological evidence for Chlamydia pneumoniae infection. Circulation 1999; 99: 1540-1547.
22. Gurfinkel E, Bozovich G, Mautner B. Chlamydia pneumoniae in coronary artery disease. Circulation 2000; 101: E95.
23. Gurfinkel E, Bozovich G, Daroca A, Beck E, Mautner B. Randomized trial of roxithromycin in non-Q-wave coronary syndromes: ROXIS pilot study. Lancet 1997; 350: 404-407.
24. Gurfinkel E, Bozovich G, Beck E, Testa E, Livellara B, Mautner B. The Impact of Inflammation and Infection on the Clinical Outcome of Patients with Symptomatic Coronary Atherosclerotic Disease. The Final Report of the ROXIS Study. Eur Heart J 1999; 20: 121-127.
25. Danesh J, Collins R, Peto R. Chronic infections and coronary heart disease: is there a link? Lancet 1997; 350: 430-436.
Correspondencia: Enrique P.Gurfinkel
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