Anticuerpos antifactor de necrosis tumoral 

De las diferentes citoquinas proinflamatorias, el FNT es el que parece tener una mayor importancia en la activación y mantenimiento del proceso inflamatorio. Las diversas estrategias desarrolladas para interferir con los efectos biológicos del FNT incluyen: a) bloquear la liberación del factor de necrosis tumoral y b) neutralizar su acción a través de anticuerpos neutralizantes.Existen tres tipos de anticuerpos monoclonales Anti – FNT quiméricos como el infliximab, humanizados como el CDP 571 y recombinante humano frente a la proteína de fusión a la porción Fc del receptor FNT. Como el etarnecept (63).

El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el FNT. Posee una afinidad elevada por los trímeros solubles y las formas transmembranas del FNT de los macrófagos y linfocitos T activados, produciendo una lisis de la célula a través del complemento. Por lo tanto neutraliza tanto el FNT transmembrana como el soluble.

El CDP 571 es un anticuerpo clonal humanizado construido al transplantar las regiones determinantes de la complementaridad de un anticuerpo monoclonal FNT antihumano de ratón a un IGg 4 humano con cadenas ligeras kappa. Posee una elevada afinidad por las formas solubles del FNT a la que neutraliza. NBo fija el complemento ni ejerce su acción por citotoxicidad dependiente del anticuerpo produciendo un bloqueo puro del receptor.

El etarnecept es una proteína de fusión humana formada por dos receptores solubles FNT-P75 por cada molécula Fc que produce una inhibición competitiva de la unión de los trímeros solubles del FNT a su receptor (63, 64).

El anticuerpo quimérico anti FNT, infliximab constituye:

Una opción de tratamiento eficaz y seguro en los pacientes con EC activa. Moderada a severa o refractaria al tratamiento médico convencional y en los pacientes con EC fistulizante enterocutánea perianal o a la pared abdominal (37).

En un ensayo clínico aleatorio (65) que tenía por objetivo evaluar los beneficios de mantener el tratamiento con infliximab en  los pacientes con Enfermedad de Crohn activa, que responden a una única infusión de infliximab. Se asignaron aleatoriamente 573 pacientes que recibieron 5 mg/kg por vía intravenosa de infliximab la semana 0.

Después de evaluar la respuesta a la semana 2, los pacientes se asignaron aleatoriamente a un grupo que recibía infusiones repetidas de placebo las semanas 2 y 6 y después cada 8 semanas hasta la semana 46 (grupo I) o al grupo de infusiones repetidas de  5 mg/kg infliximab en las mismas semanas (grupo II), o 5 mg/kg infliximab las semanas 2 y 6 semanas seguidas por 10 mg/kg (grupo III).

La variable de respuesta fue el porcentaje de pacientes que respondieron a la semana 2 y que permanecían en remisión durante la semana treinta. Alrededor de 60% de los pacientes respondieron a la primera infusión dentro  de las dos primeras semanas. Durante la semana treinta, 23 de 110 (21%) pacientes del grupo I estaban en remisión. Comparado con 44 de 113 (39%) en el grupo II y 50 de 112 pacientes (45%) en el grupo III.

La conclusión de los investigadores es que el mantenimiento de infliximab:

es más eficaz que el placebo en los pacientes que han tenido una respuesta inicial positiva a una dosis de infliximab. Un factor benéfico adicional fue la posibilidad de reducir los corticoides habitualmente utilizados como modalidad central de tratamiento de la enfermedad.

Los estudios sobre seguridad demuestran que se trata de un tratamiento con escasos efectos secundarios (66). Sin embargo, el desarrollo de anticuerpos antiquiméricos (HACA) y de anticuerpos humanos antihumanos (HAHA). En pacientes sometidos a tratamiento con estos anticuerpos justifica que la indicación de su uso se limite a las situaciones clínicas aprobadas actualmente (63).

Está pendiente por determinarse si el tratamiento concomitante con inmunomoduladores podría tener una respuesta clínica adecuada en la inmunogenicidad de los anticuerpos generados por el infliximab.

(Lea También: Enfermedad inflamatoria intestinal, Terapias emergentes)

Dietas enterales 

El primer estudio controlado en 1984, confirma que la dieta elemental fue tan efectiva como los esteroides en inducir la remisión en un ataque agudo de EC. Estudios posteriores avalaron este efecto terapéutico primario, tanto en la dieta elemental como  en las dietas poliméricas. Posteriormente se han presentado resultados muy favorables con tres metaanálisis, concluyendo que los corticoides fueron más efectivos que la dieta enteral.

La respuesta clínica de las dietas enterales ha sido asociada con una reducción de la actividad de la enfermedad, el decremento en la actividad intestinal. Además de la regulación de las citoquinas proinflamatorias de la mucosa. Los mecanismos en esta respuesta terapéutica no se tienen muy claros.

Las teorías propuestas incluyen reducción de la carga antigénica, provisión de aminoácidos tróficos. Alteraciones en la flora intestinal e inmunomodulación debido a los efectos de ácidos grasos suplidos por la dieta. La cantidad y el tipo de grasa en la dieta puede ser un importante determinante de la respuesta terapéutica.

Esta premisa es sustentada por reportes en los cuales se encuentra una acumulación de ácidos grasos aberrantes acumulados en la EC. Y unos mejores resultados terapéuticos pueden conseguirse con dietas bajas en grasas y ácidos grasos modificados.

La desnutrición y pérdida de peso:

Ha sido reportada en todos los estadíos de la EC antes del diagnóstico. El uso de dietas suplementarias enterales después de inducir la remisión de la EC ha sido asociado con una mejoría del crecimiento lineal en niños y una prolongada remisión (67).

Constituyentes específicos de la dieta pueden ayudar a la reparación y protección de la mucosa. En otros estudios recientes (68,69) el butirato fue reportado como agente que disminuye la expresión inflamatoria de las citoquinas por la inhibición del factor NFKB en la EC y en la CU. En un futuro, éstos y otros elementos que incluyen pre y probióticos. Ácidos grasos de cadena corta y factores de crecimiento pueden jugar un papel importante como una fórmula específica en la EC.

Con respecto al avance de las terapias inmunomoduladoras, las dietas enterales pueden ser muy sencillas. Sin embargo, estas dietas pueden ofrecer un ideal y seguro modo de entregar nutrientes inmunomoduladores directamente al tracto gastrointestinal.

Antibióticos 

Hay varias revisiones recientes sobre la eficacia de los antibióticos en la EC. La posible implicación del M. paratuberculosis en la génesis de la EC y el uso de algunos regímenes antituberculosos que tuvieron éxito en algún momento dio lugar a la noción de que si las combinaciones de antobióticos antituberculosos fueran beneficiosos. Otra clase de antobióticos de amplio espectro también lo sería.

Se ha encontrado que antibióticos como la ciprofloxacina o el metronidazol solos o en combinación han tenido una buena respuesta al tratamiento de las manifestaciones leves y de la EC, incluso en el cierre de las fístulas.

Esto podría ser debido a que los anaerobios juegan un papel importante en la enfermedad perianal y en las fístulas. También hay evidencia que la inflamación aguda tiene un componente bacteriano.

Un problema diferente es la recurrencia de la enfermedad. Si la terapia es disminuida a largo plazo con antibióticos, podría ser una droga de elección que estaría libre de efectos adversos. Actividad contra bacterias intra y extracelulares y con un amplio espectro eficaz contra bacterias que ahora sabemos que participan en la inflamación tales como Escherichia coli, enterococos anaerobios formadores de fístulas.

Indudablemente las lesiones podrían mejorar si la inflamación es reducida, si el edema es resuelto y si el antobiótico elimina las bacterias intramurales y previene el influjo de otras. Un efecto sinérgico de inmunosupresores y antibióticos podría ser complementario aunque no hay estudios formales (70).

El metrodinazol 10-20 mg/kilo fue comparado con el placebo en la EC de moderada a severa y fue más efectivo para ileocolitis y colitis más que en la ileitis aislada. Aunque con ambas dosis no se pudo determinar un efecto de dosis respuesta.

También se ha determinado que el uso de metronidazol:

Por vía oral durante tres meses a dosis de 20 mg/k/día podría prevenir la recurrencia de la enfermedad con pacientes que habían sido llevados a cirugía como parte del tratamiento de la EC.

Sin embargo, también fue descrita la difícil tolerancia hacia el medicamento luego de la ingesta de dosis como ésta. Del mismo modo pacientes con baja tolerancia al tratamiento con derivados del ácido 5 AAS pueden verse beneficiados con el uso de metronidazol dosis de 250 mg tres veces al día (71).

El uso de ciprofloxacina ha ganado más terreno en el tratamiento de la EC que compromete el colon y el íleo. La dosis recomendada es de 1 g/día dividida en 2 dosis. Es una indicación útil en pacientes que no toleran el metronidazol. En la UC este último antibiótico ha sido efectivo en ayudar a inducir y mantener la remisión en la enfermedad moderada a severa (72).

La rifaximina es un antibiótico derivado de la rifomicina con un amplio espectro antibiótico, que incluye grampositivos, gramnegativos, anaerobios y aeróbicos. En un estudio realizado por Gionchetti y Col se encontró que puede ser más efectivo que el placebo en UC de moderada a severa refractaria a esteroides, pero con diferencias no significativas (73).

Probióticos 

La ingestión de bacterias probióticas tiene el potencial para estabilizar la barrera inmunológica en la mucosa intestinal reduciendo la generación de citoquinas proinflamatorias locales. Hay evidencia del papel de una microflora aberrante en la EII. Sin embargo estos conceptos son derivados de modelos experimentales.

Ratones transgénicos con deleciones del receptor de la célula T (TCR alfa) pueden desarrollar espontáneamente colitis en respuesta a la microflora intestinal. Si el tejido linfoide asociado es removido del ratón por apendicectomía en edades neonatales, pero no posteriormente. Se desarrolla tolerancia a la microflora intestinal y el ratón no desarrollaría colitis. Indicando que el patrón de colonización inicial puede determinar procesos inmunológicos subsecuentes.

Numerosos estudios experimentales han demostrado que la carencia o los inadecuados signos de madurez de la microflora intestinal resulta en una disminución de su área de superficie intestinal. Alterando los procesos enzimáticos de la mucosa, encontrándose también defectos en la barrera no inmunológica del intestino. Reduciendo la capacidad de respuesta inmunológica en un defecto en la producción de inmunoglobulina A y abolición de la tolerancia oral (74).

Como bien se ha sugerido que la colitis ulcerosa también es causada:

Por infección bacteriana y existe una evidencia circunstancial que relaciona a la Escherichia coli con dicha enfermedad se realizó un estudio (75) administrando una cepa no patógena de E. coli (Nissle 1917) y comparándola con la mesalazina en prevenir la recaída de la colitis ulcerosa concluyéndose que el tratamiento con E. coli no patógena tiene un efecto equivalente a la mesalazina en mantener la remisión de la colitis ulcerosa. El efecto benéfico de la E. coli viva puede proporcionar claves en cuanto a la causa de la CU.

En otro estudio (76) se encontró que los probióticos (liofilizados viables de bacterias, lactobacilos, bifidobacterias, Streptococcus salivarius) mantuvieron una remisión en 85% de pacientes con bolsitis crónica comparada con 0% de placebo en la CU. Estos resultados sugieren que la administración oral de nuevos probióticos es una alternativa efectiva y sin muchos efectos secundarios en el manejo de la CU.

La limitada disponibilidad de datos controlados  en la enfermedad inflamatoria humana requiere más investigación en los efectos de cepas probióticas específicas en las distintas formas de enfermedad intestinal y sus complicaciones.