Enfermedad inflamatoria intestinal

Henry A. Royero

Introducción

Esta patología recoge una serie de trastornos multisistémicos de etiología desconocida. Caracterizados por la inflamación recurrente del tracto digestivo y cuyos cuadros clínicos más representativos son la enfermedad de Chron (EC) y la colitis ulcerativa (CU). En la primera, la inflamación es transmural, asimétrica, cicatrizante y ocasionalmente granulomatosa afectando cualquier segmento del tramo digestivo desde la boca hasta el ano. Además de ocasionar complicaciones extraintestinales y sistémicas (1).

En la CU esta inflamación es superficial, simétrica, continua, se localiza casi exclusivamente en el recto y en el colon y en ella también hay potencialmente compromiso sistémico (2).

El término colitis indeterminada se ha creado para un grupo de pacientes (8 a 10%) en los que la enfermedad inflamatoria está localizada solo en el colon y una vez valorada la clínica y los estudios endoscópicos e histológicos. Y en quienes no podemos afirmar si se trata de una EC o una CU y solamente su evolución o la aparición de nuevas técnicas diagnósticas nos permitirá determinar su identidad (3).

El curso clínico y la historia natural de estas patologías están marcados por periodos de remisión y exacerbación.

Si bien los adelantos en los conocimientos de una base inmunitaria y genética han llevado a la creación de métodos terapéuticos novedosos, siguen siendo enfermedades no curables. Sin embargo las diferentes opciones terapéuticas, médicas y quirúrgicas han mejorado el pronóstico global de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).

Epidemiología 

Tendencia geográfica 

La incidencia de la EII varía mucho en cada área geográfica y entre diferentes poblaciones. A escala mundial la distribución de la incidencia de la CU y la EC sigue patrones diferentes.

Los países septentrionales como el Reino Unido, los países escandinavos y Estados Unidos son los que tienen los índices más elevados de estas enfermedades y las tasas ajustadas para la edad varían de 10.9 a 12.8 por cien mil habitantes para la CU, y por otra parte, para la EC las tasas varían de 6.0 a 7.0 por cien mil habitantes.

En contraposición, los países de Europa meridional, Africa del sur y Australia presentan tasas de incidencias más bajas que oscilan desde 2.0 a 6.3 por cien mil habitantes para la CU y de 0.9 a 3.1 por cien mil habitantes para la EC. En Asia y América del sur la EII es muy infrecuente (4).

Aunque algunas de las variaciones en las tasas de incidencias pueden ser explicadas por diferencias en el diseño de estudios. Los datos disponibles sugieren que los factores ambientales desempeñan un papel importante en la patogenia de la EII.

En cuanto a la tendencia temporal la CU mantiene una incidencia de 2.0 a 6.0 por cien mil habitantes por año.

La prevalencia se mantiene constante en los últimos 50 años (2), a diferencia de la EC que mantiene una tendencia al aumento principalmente en Europa Occidental y Norteamérica.

Esto también refleja la contribución de factores ambientales aún no bien reconocidos, así como también el mejor diagnóstico de la enfermedad.

Edad.

En la CU se observa un pico de máxima incidencia entre los 30 y 35 años y otro menos importante entre los 60 y los 65 años. Mientras que en la EC la máxima incidencia está entre los 15 y 25 años con un segundo pico menos relevante entre los 50 y 65 años (5, 6).

Sexo.

La EC tiene una mayor incidencia en mujeres que en varones. En los diferentes estudios también se encontró que la CU afecta por igual a ambos sexos (6, 7).

Raza.

Varios estudios han sugerido que dentro de áreas geográficas específicas, la tasa de incidencia de la EII es de 2 a 4 veces más alta en judíos que en otros grupos étnicos. La incidencia en los afroamericanos es menor que en los de raza blanca.

En los judíos ashkenazis, procedentes de Europa Central existe más riesgo de presentar la enfermedad que en los nacidos en Israel. Lo que podría indicar que existe una suceptibilidad genética a contraer la enfermedad (8, 9).

Factores ambientales.

El tabaco se ha mostrado como un factor protector para la CU y un factor de riesgo para la EC, siendo la asociación entre tabaco y EC más frecuente entre las mujeres. Los mecanismos por los cuales el fumar afecta la frecuencia y la evolución de la CU y la EC son desconocidos.

Sea cuales fueren los mecanismos de acción, los efectos adversos del tabaquismo sobre la función pulmonar y cardiovascular son considerablemente deletéreos; por ello se recomienda a los pacientes con EII inclusive a los que padecen CU que dejen de fumar.

El riesgo de presentar CU está aumentado en los no fumadores y disminuido en los fumadores. Las recidivas son más frecuentes en los no fumadores disminuyendo en aquellos que empiezan a fumar después del diagnóstico de la enfermedad.

En cuanto a la EC el tabaco aumenta el riesgo de presentar la enfermedad sobre todo a nivel ileocecal y colónico. Además, modula su evolución aumentando el número de recidivas, fístulas y abscesos (10-15).

Medicamentos.

El papel de los anticonceptivos orales sigue siendo controvertido en esta enfermedad. Estudios recientes confirman que la asociación de anticonceptivos orales con el tabaco conduce a un riesgo acumulado de presentar EC de 2.64 y que el riesgo de una segunda cirugía se duplica (12).

Pero a diferencia del tabaquismo, los anticonceptivos orales no tienen efecto por sí solos sobre la actividad de la EC (16).

Los antiinflamatorios no esteroides (AINES) pueden activar la EII e inducir complicaciones tanto en el portador de EC como de CU.

Parece ser que la recidiva sintomática es secundaria a un aumento de la permeabilidad intestinal junto a la alteración de la fosforilación oxidativa en las mitocondrias de los enterocitos y a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas.

A todo ello se sumaría un incremento de la expresión de las moléculas de adhesión endoteliales sobre todo en la expresión de ICAM1. Tanto la recidiva de la enfermedad, complicaciones y aparición de síntomas suelen observarse durante la primera semana de tratamiento con AINES (3).

Por otra parte, hay estudios que sugieren que los antiinflamatorios no esteroideos inhibidores selectivos de la cicloxigenasa-2 pueden ser seguros y benéficos en muchos pacientes con EII, pero se necesitarían estudios controlados para confirmar estas observaciones preliminares (17).

Dieta.

Numerosas evidencias científicas parecen indicar que un bajo consumo de frutas y vegetales en combinación con un alto consumo de azúcares refinados, favorecen la aparición de EII. Este hecho se puede acentuar si la dieta es pobre en grasas.

En otros estudios se ha examinado el consumo de margarinas, café y alcohol y las dietas ricas en pescado o en frutas y vegetales, pero los datos obtenidos han sido inconstantes o imprecisos.

Será preciso realizar más estudios de investigación para aclarar la posible asociación entre la dieta y la EII (18, 19).

Agentes infecciosos.

Diferentes estudios sugieren que episodios de infecciones virales perinatales como la rubéola o el sarampión parecen aumentar el riesgo de desarrollar posteriormente la EC. También la vacuna antisarampionosa ha sido implicada como factor de riesgo para la EC.

En contraposición, un estudio prospectivo que evaluó la exposición en útero del virus del sarampión no encontró ningún caso de EC en el grupo expuesto al virus. Por lo tanto, el papel del virus del sarampión en el desarrollo de la EII sigue siendo inseguro (20-22).

También se han implicado otros gérmenes infecciosos de la patogenia de la EII. Se ha señalado que las cepas de E-coli que expresan moléculas de adherencias están discriminadas en el desarrollo de CU (23).

Secuencias genómicas de M. Paratuberculosis se han detectado en el tejido de pacientes con EII con tasas el 72% para la EC y de 25% para la CU frente 1 29% de los controles sanos (24, 25).

Apendicectomía.

Hay estudios que sugieren un valor protector a la apendicectomía frente al desarrollo de la CU.

Aunque es posible que los pacientes con CU sean menos propensos a la apendicitis debido a la alteración de la movilidad intestinal o anomalías de la mucosa colónica. Es más probable que la extirpación del apéndice altere el equilibrio de las células T colaboradoras y supresoras de una manera que resulte protectora frente a la CU (4, 26).

Se necesitan más trabajos adicionales para determinar si esta asociación es válida y si ello es así, utilizarse la apendicectomía como modalidad terapéutica una vez iniciada la inflamación del colon.

Genética.

Actualmente los pacientes que padecen una EII son individuos genéticamente predispuestos para el desarrollo de la misma. De hecho, la presencia de un miembro de la familia con una EII es el factor de riesgo más importante por sí solo para padecer la enfermedad (22).

Se ha señalado que los hijos de pacientes con EC presentan la enfermedad a una edad más temprana que sus padres y por lo general a la misma edad que otras personas de su generación, fenómeno conocido como anticipación genética. También se ha señalado un patrón similar en familiares con CU (23).

La concordancia de EII entre gemelos monocigóticos es mayor que la asociación a diabetes mellitus, hipertensión arterial o esquizofrenia proporcionando una importante prueba de predisposición genética (24).

El papel principal del sistema inmune en la patogenia de la EII:

Ha dirigido la atención hacia el papel de los antígenos del HLA clase II en la predisposición genética a la EII: varios estudios han encontrado una sucesión significativa entre el alelo HLA DR2 y la CU, asociación que es más intensa en pacientes con pancolitis. También se ha encontrado una asociación significativa con el HLA DR1-DQW5 con la EC (4, 27-29).

Un hallazgo de reciente descubrimiento en la región pericentromérica del cromosoma 16 y más específicamente en la posición 16 Q-12 halló un dominio efector denominado NOD2 que tiene como función normal activar el factor nuclear NF-KB, que es el responsable del reconocimiento de los liposacáridos bacterianos.

Cuando ese dominio es deficiente en la mutación NOD2, se crea un estado de respuesta anormal que influye aparentemente en la patogénesis de la enfermedad.

Se trata de un proceso complejo en el cual la mutación genética resulta en una hiperreactividad probable del sistema inmune que ataca por equivocación a las células intestinales causando la enfermedad colónica (29).

(Lea También: El papel de las bacterias en la CU)

Etiopatogenia

La EII es más frecuente en los países desarrollados. Su prevalencia es de cerca de 0.1 a 0.2 % y su tasa de incidencia de unos 2 a 4 por cien mil habitantes.

La hipótesis más acertada hoy en día es que se trata de un grupo heterogéneo de enfermedades, con una manifestación final común que es la inflamación de la mucosa, y que en su patogenia están implicados varios factores genéticos y ambientales.

El resultado de estos fenómenos combinados conduce a una respuesta inmunitaria alterada frente a uno o varios antígenos de la mucosa. E implica bacterias comensales en una disregulación de las células T de la mucosa determinada genéticamente.

Existen cada vez más indicios de que la EC y la CU representan un grupo herogéneo de enfermedades con una evolución final común, que es la inflamación de la mucosa.

Por ejemplo, los pacientes con EC o CU tienen una mayor variabilidad en cuanto al fenotipo de su enfermedad como edad de inicio, tasas de recidivas, extensión, gravedad y localización de las lesiones.

La presencia de marcadores subclínicos como los anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos con la tinción perinuclear (pANCA) combinada con la tipificación genética. Han ampliado las pruebas empíricas de la heterogeneidad de la enfermedad.

Este mismo marcador está presente en 60 a 70% de los pacientes con CU y de ellos casi todos presentan una bolsitis tras la anastomosis ileoanal por bolsa (30,31).

De forma similar la presencia de una mayor permeabilidad intestinal en un subgrupo de pacientes con EC y de sus parientes en primer grado puede definir otro marcador subclínico de propensión a la enfermedad (1).

La combinación de marcadores clínicos, subclínicos y genéticos:

Ha llevado a definir perfectamente subconjuntos de pacientes con CU y EC que pueden tener diferentes tipos de inflamación de la mucosa. En la hipótesis actual de la EII las bacterias de la luz intestinal y otros antígenos del medio ambiente son recogidos por el sistema inmunitario de la mucosa.

El tipo de antígeno y la base genética afectan al tipo de célula T que se genera por esta interacción. En la EC se desarrolla una respuesta inmunitaria dominada por Th.1, mientras que en la CU predomina una respuesta de Th.2. Una vez activadas estas células, liberan citoquinas que son controladas por una serie de genes.

Esta activación celular resiste a la regulación correctora normal de la mucosa. Esta resistencia lleva a la ampliación de la cascada inflamatoria y de lesión tisular por varios mediadores inflamatorios localmente inducidos.

La combinación y el número de genes alterados que afectan a diferentes puntos a lo largo de este proceso secuencial puede determinar la edad de inicio en el individuo afectado así como la intensidad y la evolución de ésta.

En la EC la respuesta inmunitaria de células T, como se dijo anteriormente, es Th.1 dominante como lo manifiesta la mayor producción de interferón y factores de necrosis tumoral alfa en comparación con interluquina 5 promovida por Th.2 en la CU.

La primera promueve la activación en los macrófagos y el desarrollo de respuestas de hipersensibilidad del tipo retardado. Mientras que la última apoya la inmunidad humoral (4, 23).

Papel de las bacterias en la patogenia de la EII 

La flora bacteriana intestinal juega un importante papel en la actividad inflamatoria de la enfermedad a través de una respuesta inmune exacerbada, dirigida contra las proteínas de bacterias comensales.

Estas implicaciones se ven apoyadas por la observación de que las recidivas de la EC con la parte terminal del neoileon tras recesión curativa depende de la corriente fecal.

La ausencia de la inflamación hace su mejoría en varios modelos de inhibición génica selectiva y transgénicos de EII mantenidos en un medio libre de gérmenes.

En animales genéticamente propensos a la enfermedad, hay indicios de que esa reactividad inmunitaria a la flora bacteriana del intestino es muy selectiva como lo muestra la reactividad con anticuerpos antígenos específicos de dicha flora.

Los datos obtenidos con el modelo espontáneo C3H/ HeJBir de inflamación intestinal sugieren que los linfocitos CD4 + con un fenotipo Th.1, que reaccionan a antígenos de la flora bacteriana del intestino pero no del epitelio intestinal, o de la dieta, son los que se expanden y median en la inflamación de forma preferente, lo que es transferible a ratones scid/scid con una base genética similar.

Más pruebas del papel que desempeñan las bacterias intestinales en la patogenia de la EII:

Proceden de los estudios realizados en pacientes de CU que sufren una bolsitis tras cirugía con anastomosis entre la bolsa ileal y el ano.

Al contrario de los pacientes con poliposis adenomatosa familiar, que no presentan bolsitis tras una intervención similar. Los pacientes con CU están genéticamente predispuestos a sufrir una inflamación de la mucosa tras la colonización de la bolsa por las bacterias intestinales.

Un tratamiento precoz con antibióticos mejora la enfermedad, mientras que una inflamación prolongada se vuelve persistente a ese tratamiento. Lo que sugiere que con el tiempo se produce una cascada inflamatoria ampliadora independiente de las bacterias, cuyo resultado es la diseminación subsiguiente frente a antígenos de la mucosa de reacción cruzada (4).

La contribución de factores genéticos y ambientales es evidente. Y la flora bacteriana luminal juega un papel importante en la iniciación y perpetuación de la EII crónica. Modelos anuales de EII han mostrado que la colitis no ocurre en un ambiente libre de gérmenes.

La permeabilidad acrecentada de la mucosa puede jugar un papel importante en el mantenimiento de un estado inflamatorio crónico. Una barrera epitelial defectuosa puede causar una pérdida de tolerancia a la flora entérica normal.

El análisis de la flora entérica luminal:

Ha revelado sin embargo diferencias de la composición de esta flora comparada a los controles sanos. En la EC las concentraciones de bacteroides, eubacterias, peptostreptococos están incrementados, mientras que el número de bifidobacterias está significativamente reducido. Es más, en la CU las concentraciones de bacterias anaeróbicas facultativas están incrementadas.

La llegada de nuevas técnicas moleculares que cualifican y cuantifican la compleja flora intestinal ha inducido a un renacimiento de interés en esta microflora.

Los acercamientos terapéuticos apuntan hacia el cambio del ambiente en el borde de la mucosa y se ha intentado el uso de dietas elementales, nutrición parenteral total, derivación quirúrgica de la corriente fecal y antibióticos. Recientemente, el uso de probióticos en EII y otros desórdenes intestinales ha ganado atención. Respaldado por el interés comercial e investigativo que hace que este campo se expanda rápidamente.

La manipulación de las bacterias colónicas con antibióticos y agentes probióticos pueden ser más efectivos y mejor tolerados que los inmunosupresores en un futuro (23,32).

Autores

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Henry Alberto Royero Gútierrez, MD, Medicina Interna-Gastroenterología. Universidad de Costa Rica. Hospital Emiro Quintero Cañizares. Ocaña, Norte de Santander.

Correspondencia. Telefax. 5626948. Email: goez65@hotmail.com Rev Colomb Gastroenterol 2003;18:24-41.