Artículo de revisión, Cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis o síndrome de Lynch
Cristina Isabel Martínez1, Luis Francisco Pérez1, DavidBaquero2, Andrés Barco2
Palabras clave: neoplasias del colon; neoplasias del recto; síndromes neoplásicos hereditarios; neoplasias colorrectales hereditarias sin poliposis; síndrome de Lynch; prevención primaria.
Resumen
El cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis, también llamado síndrome de Lynch, es reconocido como un síndrome hereditario de patrón autosómico dominante de penetrancia incompleta, en el cual hay mutación en los genes reparadores del ADN.
De 2 a 3 % de todos los tumores colorrectales se originan por este síndrome hereditario que predispone a su desarrollo. El síndrome Lynch, el más frecuente de los síndromes genéticos, incrementa, además del riesgo de desarrollar cáncer de colon, el de cáncer metacrónico y otros tipos de cáncer no colorrectal como los de endometrio, de intestino delgado, de uréter o de la pelvis renal.
Por lo tanto, es indispensable reconocerlo e identificar a los individuos en riesgo de presentarlo para prevenir, diagnosticar y tratar de manera precoz la aparición de estas neoplasias, y poder disminuir las tasas de morbilidad y mortalidad asociadas.
Introducción
Según datos publicados en 2012 por la International Agency for Research on Cancer (IARC), a nivel mundial, el colorrectal es el tercer cáncer más común en hombres (10,0 % del total) y el segundo en mujeres (9,2 % del total), y corresponde a la quinta causa de muerte por neoplasias malignas, con una mortalidad baja, de 9,8 %. El 55 % de los casos de cáncer colorrectal ocurrieron en países con un alto índice de desarrollo, y se estima que su incidencia en la población mundial podría aumentar el 75 % en el año 2030. Según el índice de desarrollo humano, los países más ricos tendrían el 40 % de la incidencia global y, los países más pobres, una cercana al 15 % 1. La mortalidad por esta enfermedad ha tenido una disminución sostenida cercana al 50 % en los últimos años, con respecto a las tasas pico de mortalidad previamente reportadas 2.
Se estima que en 20 a 30 % de los pacientes con cáncer colorrectal existe historia familiar de cáncer y, con frecuencia, los familiares de primer grado de pacientes con adenomas colorrectales o cáncer colorrectal tienen mayor riesgo de desarrollar este tipo de tumor, lo cual sugiere un componente hereditario; sin embargo, solo en 5 % de los casos se logra identificar un patrón hereditario bien establecido o un síndrome genético, como síndrome de Lynch, poliposis adenomatosa familiar, poliposis asociada a MUTYH, poliposis juvenil, poliposis hereditaria mixta o síndrome de Peutz-Jeghers 3,4.
Para identificar los pacientes con riesgo de padecer cáncer hereditario, es fundamental una adecuada anamnesis con descripción e identificación detallada de su grupo familiar, y la caracterización estricta de los integrantes o miembros afectados por cáncer, la edad de presentación y los diferentes órganos afectados por cáncer en su familia 5.
Aldred Warthin, patólogo de la Universidad de Michigan, sentó las bases para la comprensión del carácter hereditario de algunos tipos de cáncer y ha sido nombrado “el padre de la genética del cáncer” 6. En 1913, se publicó su investigación basada en la historia familiar de una de sus empleadas, en cuya familia había varios miembros afectados por cáncer, y a la cual denominó “familia G”, considerada una de las genealogías de cáncer más largas y mejor detalladas en el mundo. Este trabajo se considera uno de los primeros en identificar el efecto de la herencia y la expresión fenotípica del cáncer en los seres humanos 5.
A pesar de su extensa investigación y grandes esfuerzos, se necesitaron muchas décadas para que su teoría sobre el carácter hereditario del cáncer fuera aceptada, sustentada en posteriores investigaciones de Henry T. Lynch quien, en 1966, reportó dos familias con cáncer colorrectal hereditario; posteriormente, se reportaron cientos de familias con el mismo patrón hereditario de cáncer a nivel mundial. A principios de la década de 1990, se logró identificar el defecto genético o mutación en los genes reparadores del ADN que producen este síndrome 7.
El avance continuo de la ciencia y la tecnología, el mejor entendimiento molecular y genético del cáncer, la identificación de los genes implicados en los diferentes síndromes, las pruebas genéticas para el diagnóstico, la asociación entre los diferentes tipos de cáncer que han demostrado agregación familiar y proponen una predisposición hereditaria al desarrollo de cáncer, incluyendo los tumores de mama, endometrio, ovario, urotelio, colorrectal y próstata, han mejorado nuestra comprensión de los síndromes hereditarios, en especial, la del cáncer colorrectal hereditario, el riesgo de padecerlo y la patogénesis de la enfermedad, y se han propuesto estrategias para su prevención y diagnóstico precoz 6,7.
En los últimos años, con el descubrimiento e identificación de los genes de predisposición para el desarrollo de cáncer de mama y ovario, BRCA1 en 1994 y BRCA2 un año después 6,8, y la secuenciación del genoma humano en el 2003, se ha enfocado la atención en tratar de identificar a las personas en riesgo, pertenecientes a grupos familiares con historia de cáncer hereditario, para brindarles los beneficios de una adecuada atención.
A pesar de esto, hay pocos registros a nivel mundial que nos acerquen a la realidad sobre la incidencia de los diferentes síndromes familiares y hereditarios causantes de cáncer. Registros aislados, como el registro nacional de familias con síndrome de Lynch en Holanda, promueven la identificación de las familias afectadas y alientan la participación de estos individuos en programas de vigilancia, con lo cual se ha observado una disminución significativa de la mortalidad por cáncer en estas familias 9,10.
Síndrome de Lynch
En 1966, Henry T. Lynch reportó dos familias en las cuales se presentaron varios casos de cáncer colorrectal asociado a tumores de endometrio y de estómago, y los diagnosticó como “síndrome de cáncer familiar”. Posteriormente, se cambió su nombre a cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis, para diferenciarlo de otra entidad previamente conocida como poliposis adenomatosa familiar, la cual es un síndrome hereditario por mutación del gen APC.
En la actualidad, se usa el nombre de síndrome de Lynch solo cuando se trata de la manifestación clínica de la mutación genética confirmada de alguno de los genes reparadores del ADN o pérdida de expresión del gen MSH2 por delación en el gen EpCAM 11. Al antes llamado ‘cáncer colorrectal no polipoide hereditario’, hoy en día se le denomina ‘cáncer colorrectal no asociado a poliposis’, cuando se cumplen los criterios de Ámsterdam II pero no se ha confirmado la mutación genética.
El síndrome de Lynch es el fenotipo más conocido de cáncer colorrectal hereditario, la mayoría de los tumores colorrectales se desarrollan en pólipos con histología adenomatosa y no como se pensaba antiguamente, que estos tumores se desarrollaban a partir de lesiones no polipoides 11.
Biología molecular
El síndrome de Lynch es un trastorno autosómico dominante de penetrancia incompleta pero cercana al 80 %. Este síndrome se produce por mutación germinal en uno de los alelos de los genes reparadores del ADN (Mismatch Repair Genes, MMR) como primer evento y una segunda mutación que se produce después del nacimiento en el alelo sano de estos genes (teoría de Knudson o del segundo golpe). En individuos con mutación de alguno de estos genes, el riesgo de padecer cáncer colorrectal o cánceres asociados al síndrome, es de 80 % a lo largo de la vida 12.
En este síndrome, la aparición de los tumores en diferentes órganos se debe a la mutación en la línea germinal de uno de los genes reparadores del ADN (MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2, y silenciamiento de MSH2 por mutación en el gen EpCAM), que produce inestabilidad microsatelital, que es otra característica fenotípica de los tumores de este síndrome hereditario.
Los genes reparadores tienen como función mantener y garantizar una copia exacta de la cadena replicada durante la replicación del ADN, mediante la corrección de pequeñas inserciones o deleciones generadas por incorporaciones erróneas o deslizamientos de la polimerasa durante la replicación del ADN, especialmente, en las secuencias repetidas, es decir, los microsatélites; dichos errores o deslizamientos se expresan o traducen, a su vez, como inestabilidad microsatelital. La inestabilidad microsatelital es típica de estos tumores y se encuentra en 90 % de los pacientes con tumores malignos que sufren el síndrome de Lynch y en 12 % de aquellos con tumores esporádicos; en estos casos, los tumores son de mejor pronóstico oncológico 13.
Por otra parte, la alteración en el gen EpCAM (Epithelial Celular Adhesion Molecule) que se encuentra en el extremo de MSH2 produce un silenciamiento de la función reparadora del gen MSH2, que inactiva su función y genera un fenotipo similar al del síndrome de Lynch 13,14.
Las mutaciones de los genes reparadores del ADN (MMR) ocurren con mayor frecuencia en MLH1 y MSH2, los cuales son responsables de cerca del 71 % de las mutaciones en el síndrome de Lynch, mientras que solo 15 % lo son de la mutación en MSH6 y una minoría de la mutación de PMS2 (hasta 14 %) y de la de EpCAM 15.
Asimismo, se pueden producir cambios epigenéticos, como la hipermetilación de promotores, que causan inactivación o silenciamiento de genes y causan una expresión fenotípica similar a la del síndrome de Lynch sin haber mutación de los genes MMR, en cuyo caso se denomina cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis.
El defecto de los genes reparadores se puede establecer por inmunohistoquímica en el tejido tumoral, usando anticuerpos contra las proteínas reparadoras del ADN: MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. Al demostrarse pérdida de expresión de alguna de las proteínas reparadoras del ADN, se puede dirigir y asistir a la identificación del gen mutado por medio de un estudio genético para confirmar el posible gen afectado, con menor costo por ser un estudio dirigido. No obstante, se debe tener en cuenta que en el 75 % de los tumores colorrectales con pérdida de expresión en la inmunohistoquímica de MLH1, se logra identificar una mutación; en el resto de estos tumores, se encuentra hipermetilación somática del promotor de MLH1 lo que se expresa como inactivación del gen 15.
1 Fellow de Coloproctología, Universidad del Rosario; cirujano de Cáncer Colorrectal, Universidad de Chile; asesoría genética en Cáncer Heredofamiliar, Universidad de Chile; cirugía general, Universidad Pontificia Bolivariana; Servicio de Cirugía Colorrectal, Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín, Colombia
1 Cirujano general, Universidad de Antioquia; medicina general, Universidad Industrial de Santander; Servicio de Cirugía General, Hospital San Vicente de Paúl, Medellín, Colombia
2 Fellow de Coloproctología, Universidad del Rosario; médico epidemiólogo, Universidad del Rosario; cirugía general, Universidad del Rosario; medicina general, Universidad del Rosario, Bogotá, D.C., Colombia
2 Fellow de Coloproctología, Universidad del Rosario; cirugía general, Universidad Industrial de Santander; medicina general, Universidad Autónoma de Santander, Bucaramanga, Colombia
Fecha de recibido: 17 de mayo de 2017
Fecha de aprobación: 10 de julio de 2017
Citar como: Martínez CI, Pérez LF, Baquero D, Barco A. Cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis o síndrome de Lynch. Rev Colomb Cir. 2017;32:297-303.
CLIC AQUÍ Y DÉJANOS TU COMENTARIO