Utilidades de las Pruebas In Vivo en Alergia a Betalactámidos

Joaquín Sastre D. MD. 1
Ricardo Cardona V. MD. 2
1 Fundación Jiménez Díaz. Madrid – España
2 Unidad de Alergias. Universidad de Antioquia.
Medellín, Colombia.

El uso clínico de los betalactámicos genera metabólicamente compuestos nuevos que, unidos a proteínas plasmáticas, pueden inducir una respuesta inmune nociva en una pequeña porción de los enfermos que utilizan estos medicamentos, mediante una reacción tipo I (IgE específica) al menos en la mitad de los casos clínicos bien documentados. Los determinantes antigénicos mayores y menores de la penicilina son de gran utilidad en el diagnóstico in vivo, presentando una sensibilidad del 70%. Sin embargo, la determinación de la IgE específica para penicilina G y V, in vitro, presenta una menor sensibilidad que la prueba cutánea.

La reactividad cutánea entre penicilinas es un hecho no bien entendido y aún menos comprendido con penicilinas semisintéticas. Podemos concluir que las pruebas cutáneas con los distintos determinantes de la penicilina poseen una elevada sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de reacciones alérgicas inmediatas a las penicilinas G o V.

Palabras claves: Alergia, Medicamentos, Betalactámicos, Penicilinas, Amoxicilinas.

Abstract

The clinical use of betalactam antibiotics metabolically generals new compounds that, if joined with plasmatic proteins, could bring a negative response in a small portion of the patients using these medicines, through a Type I reaction (specific IgE) at least in half of the properly documented clinic cases.

The decisive higher and lower penicillin´s antigenic are very useful en the diagnostic in vivo, presenting a sensitivity of 70%. However, determining the specific IgE for penicillin G and V, in vitro presents a lower sensitivity than the facial test. The facial reactivity between penicillins is a fact not completely understood, even less when it comes to semi-synthetic penicillins. We could conclude that facial tests with the different decisive elements of penicillin have a high sensitivity and are very specific for the
diagnostic of allergic reactions against penicillin’s G or V.

Introducción

En la actualidad hay más de 50 ß -lactámicos comercializados en casi todos los países del mundo. Estos medicamentos tienen en general una baja toxicidad y su espectro antimicrobiano varía según la estructura de la molécula; los carbapenemes son los que tienen un espectro antimicrobiano más amplio. Estos compuestos tienen en común el anillo ß-lactámico, siendo diferente el otro anillo unido a éste: el tiazolínico en caso de penicilinas, dihidrotiazina en el caso de las cefalosporinas, un anillo de cinco miembros en el caso de los carbapenemes, o sin anillo en el caso de los monobactams (1). Por el otro lado del anillo estos compuestos tienen una cadena lateral que es la que diferencia los distintos compuestos.

Los ß-lactámicos se metabolizan en mayor o menor grado produciendo nuevos compuestos que se unen a proteínas plasmáticas; la unión a proteínas se realiza tras la ruptura del anillo ß-lactámico. Esto conlleva a que se pueda formar un antígeno completo y por lo tanto, generar una respuesta inmune. Sin embargo, sólo una pequeña cantidad de pacientes que presentan una respuesta inmune manifestará un trastorno inmunopatológico. Los ß-lactámicos pueden dar lugar a respuestas tipo I (reacciones alérgicas inmediatas), tipo II (como anemias hemolíticas), tipo III (como reacciones tipo enfermedad del suero, más típicas de las cefalosporinas), o de tipo IV, mediada por células con manifestaciones tipo exantemas descamativos o dermatitis de contacto (2). Otras reacciones mediadas por estos antibióticos no tienen un claro mecanismo inmunopatológico, como en las erupciones maculopapulares, exantemas durante infecciones virales, fiebre, nefritis intersticial, o exantema fijo. Aproximadamente la mitad de las reacciones que presentan los pacientes son de tipo I.

La incidencia de reacciones alérgicas a penicilina se cifra entre el 2 y el 3% y parece que la duración de los tratamientos previos no aumenta el riesgo de reacciones alérgicas (3-5). La incidencia de reacciones alérgicas graves es de 1 por 10.000 tratamientos y parece que es aún más baja en menores de 12 años. Aunque las reacciones alérgicas a ß-lactámicos son las más frecuentes entre los antibióticos, su causa puede ser simplemente debida a su mayor uso, más que a su potencial inmunógeno. La atopia no parece ser un factor de riesgo para padecer reacciones alérgicas a estos compuestos.

Determinantes Antigénicos de la Penicilina

El determinante mejor caracterizado es el benzyl peniciloyl (BPO). Se trata de una estructura binuclear compuesta por un núcleo fenilacetamida no polar y un grupo tiazolidina con terminación carboxílica. La mayoría de los anticuerpos parecen reconocer el grupo benzyl peniciloyl completo y la lisina de la cadena lateral con porciones adyacentes de la proteína portadora. Dado que la mayoría de los anticuerpos en humanos y animales van dirigidos a esta estructura se le ha llamado el determinante antigénico mayor de la penicilina (6).

La penicilamina es otro determinante antigénico frecuente que se puede generar a través del ácido peniciloico o de una estructura intermedia que resulta del penamaldato. Este último puede conjugarse a proteínas y generar anticuerpos, si bien no se han descrito anticuerpos IgE frente a él. El ácido 6-amino penicilánico reacciona con proteínas produciendo derivados penicoyl; parece tener poca relevancia como antígeno. El penicilanyl se produce a través del grupo carboxilo de la tiazolidina, y no parece tener importancia en reacciones alérgicas. Las proteínas exógenas peniciloadas acopladas a grupos benzyl peniciloyl pueden también comportarse como inmunógenas. Los polímeros de 6-APA, penicilina G y amoxicilina pueden generar determinantes antigénicos nuevos o bien pueden tener reactividad cruzada con el BPO.

Las cadenas laterales de las penicilinas semisintéticas se han implicado en reacciones alérgicas y se ha demostrado anticuerpos dirigidos contra éstas (7-10). Sin embargo, parece que el antígeno en este caso debe incluir otra parte de la molécula como el anillo tiazolidina.

Diagnóstico In Vivo

Para el diagnóstico de alergia a penicilina G o V (fenoxi benzilpenicilina) se ha utilizado una mezcla de determinante mayor (o BPO) unido a polilisina y una mezcla de determinantes menores (benzyl penicilina y benzyl peniciloico). La sensibilidad y especificidad de estos alergenos varía según el autor, pero en general se sitúa entre 60-70%. La utilización de penicilina G en la prueba cutánea parece aumentar esta sensibilidad. Se afirma que si un paciente tiene unas pruebas cutáneas negativas a estos antígenos, tiene una posibilidad menor del 1% de padecer una reacción alérgica. En la experiencia del grupo de la Fundación Jiménez Díaz en los últimos años y en más de 500 provocaciones parenterales con penicilina G en pacientes con sospecha de sensibilización a penicilina G o V, no se tuvo ningún caso de reacción inmediata en los pacientes con pruebas cutáneas negativas a determinantes de penicilina. La utilización de penicilinas semisintéticas en la batería de pruebas cutáneas también aumenta la sensibilidad. Sin embargo, en la experiencia de otros grupos la sensibilidad de pruebas cutáneas en reacciones alérgicas a derivados semisintéticos de las penicilinas no supera el 70%, incluso en casos de alergia exclusiva a la amoxicilina. No obstante, hay que tener en cuenta varios factores a la hora de valorar las pruebas cutáneas:

1. El poder diagnóstico aumenta cuando se trata de valorar reacciones presumiblemente mediadas por IgE como shock anafiláctico, urticaria o angioedema inmediato; no son de utilidad para casos de eritemas tardíos o dermatitis exfoliativas.

2. La detección de una IgE específica, en este caso a través de una prueba cutánea, no implica como en otras enfermedades alérgicas una sensibilidad clínica, habiéndose demostrado que un tratamiento con penicilina induce hasta en 20% de los pacientes pruebas cutáneas e IgE a penicilina pero con buena tolerancia clínica.

3. El tiempo transcurrido desde la última reacción, parece que a más tiempo transcurrido hay más posibilidad de presentar reacciones negativas.

4. En pocos estudios se valoran las pruebas cutáneas frente a pruebas de provocación, por consiguiente no conocemos el verdadero valor predictivo positivo o negativo de las pruebas cutáneas (5, 11-15).

Para los casos de exantemas tardíos las pruebas de parche y las pruebas intradérmicas pueden ser de utilidad en algunos casos.

En el caso del diagnóstico de alergia a cefalosporinas la utilización de pruebas cutáneas es de escasa utilidad aunque siempre se deben utilizar

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