Moléculas de Adhesión

Bases Fisiológicas y Modelos Fisiopatológicos para su Estudio

Julieta Henao Pérez, Carlos Julio Montoya
Grupo de Inmunodeficiencias Primarias.
Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Colombia.

Generalidades sobre su estructura y función

Con el término moléculas de adhesión se designa a un grupo diverso de moléculas proteicas involucradas en procesos biológicos de vital importancia como: la embriogénesis; la reparación tisular; la diferenciación, crecimiento, comunicación y movilización celular (1) (2).

Las moléculas de adhesión realizan dos funciones principales:

• Se unen a contra-receptores específicos ubicados en otras células o la matriz extracelular, facilitando las interacciones celulares y la migración de ellas por los diferentes tejidos
• Transducen señales reguladoras de la transcripción celular luego de la interacción con sus ligandos

Las moléculas de adhesión se han agrupado en las siguien-tes familias (2):

1. Integrinas
2. Selectinas
3. Superfamilia de las inmunoglobulinas
4. Cadherinas
5. Proteínas de la matriz extracelular

La familia de las integrinas

Son glicoproteínas de membrana heterodiméricas (con una cadena a y una b); se han caracterizado 16 subunidades a y 8 subunidades b (3). Estas subunidades se unen a través de enlaces no covalentes formando más de 20 combinaciones diferentes. Esta familia puede ser subdividida de acuerdo a sus cadenas beta: b1 integrinas,b2 integrinas (leucocitarias), b3 integrinas, etc. (tabla 1).

Tabla 1.Familia de las integrinas

Tipode Integrinas b1(CD29)	Nombre alterno	Subunidades	Distribución tisular	Contra-receptor	Regulación
Vla-1	CD49a/CD29	a1b1	Linfoc.Tactivados, fibroblastossinusoides hepáticos,mesajio	Laminina,Colágeno	Los antígenos y mitógenos elevan la expresión
VLA-2	CD49a/CD29, ECMRII	a2b1	Linfoc.Tactivados, endotelio,plaquetas, basófilos	Laminina,Colágeno Tescina	Los actigenos y mitógenos elevan la expresión
VLA-3	CD49c/CD29, ECMRI	a3b1	Glomérulo,Tiroides, membrana,basal	Laminina,Colágeno fibronectina,Epiligrina
VLA-4	CD49d/CD29, LPAM-1	a4b1	Linfoncitos,monocitos eosinófilos,basófilos, mastocitos,NK	Fibronectina, VCAM-1	Los antígrnos y motógenos elevan su expresión y actividad
VLA-5	CD49e/CD29, ECMRVI, Receptor de  fibronectina	a5b1	Linfoncitos,monocitos	Fibronectina	Los antigenos elevan su actividad
VLA-6	CD49a/CD29	a6b1	Plaquetas,Linfoc.T eosínofilos	Laminina	Los antígenos elevan su actividad
	CD51/CD29	aVb1	Plaquetas,linfoncitosB	Fibronectina,vitronectina
		a9b1	Keratinocitos,músculo hepatocitos,epitelio respiratorio	Tenascina
b2 (CD18)	Integrinas leucocitarias
LFA-1	cd11a/CD18	aLb2	Todos los leucocitos	ICAM-1,2y3 E-selectina	PAF,IL-3,5,6 GM-CSF
MAC-1	CD11b/CD18,CR3	aMb2	Monocitos,granulocitos, linf.grandes granulares	C3bi,ICAM-1,CD23 Factor X,fibrinógeno	PAF,IL-3,5,6 GM-CSF,LTB4
p150,95	CD11c/CD18,CR4	aXb2	Monocitos,granulocitos linf.grandes granulares,plaquetas y algunos	C3bi,fibrinógenos, Cd23	PAF,IL-3,5,6 GMC-CSF,LTb4
	D/CD18	aDb2	Linf.B	ICAM-3	Constitutiva
b3 (CD61)	Citoadesinas
gp lib/IIIa	CD41/CD61	aIIbb3	Plaquetas,endotelio	Fibronectina, factor von Willebrand, fibronógenos, vitronectina	Expresión elevada por múltiples estímulos
VNR(receptor de vitronectina)	CD51/CD61	aVb3	Endotelio,plaquetas, céls.mesenquimales	vitronectina,CD31, fibrinógeno,factor von  willebran, trombospondina, laminina,tescina	Expresión elvada por múltiples estimulos
b4 (CD104)
	CD49f/CD104	a6b4	Células endoteliales y epiteliales	Laminina,Epiligrina
b7 (CD??)
LPAM -1	CD49d/7	a4b7	Algunos Linf.Tde memoria,eosinófilos, besófilos,endotelio	MadCAM-1,VCAM-1, fibronectina
	CD103/7	aEb7	Linf,Instentinales intraepiteliales,linf.T pulminares	E-cadherina
	CD51/CD-	aVb5	Cél.Carcinoma	Vitrinectina,fibronectina
		aVb5	Cél.Carcinoma	Péptidos RDG

Las integrinas median interacciones heterofílicas célula-célula y célula-matriz extracelular; se unen a proteínas de la matriz extracelular (fibronectina, laminina), a otras moléculas de adhesión (p.e. ICAM-1) o a moléculas solubles como el fibrinógeno y el Factor de von Willebrand. Las interacciones con sus ligandos son dependientes de cationes divalentes: calcio para lasb1 integrinas y magnesio para las b2 integrinas (4).

Su activación depende de una gran difusibilidad en la membrana celular para formar agrupamientos que facilitan su función adhesiva. Las integrinas interaccionan a nivel intracelular con proteínas del citoesqueleto (como la actina y talina) para integrar la información del medio extracelular con la actividad de la célula, función de la cual se deriva su nombre (2).

(Lea También: La Superfamilia de las Inmunoglobulinas)

Las b1 integrinas comparten el CD29 como cadena b común y se asocian al CD49:

Tiene 6 isoformas diferentes. Estas moléculas se expresan sobre los leucocitos y células no sanguíneas (p.e. fibroblastos). Median las interacciones de unión célula-matriz extracelular. Como ejemplo tenemos el VLA-4 (CD49d/CD29) uno de los principales mediadores de la recirculación y residenciamiento de los linfocitos (5).

Lasb2 integrinas comparten la cadena b común CD18:

La cual al asociarse con 3 subunidades a diferentes forma: CD11a/CD18 (LFA-1, antígeno asociado a la función del linfocito), CD11b/CD18 (MAC-1, CR3), y CD11c/CD18 (p150,95). Se encuentran localizadas en los leucocitos y participan en la adhesión firme a las células endoteliales activadas, en la transmigración transendotelial y en la quimiotaxis de los leucocitos hacia los sitios de inflamación (5).

Familia de las selectinas

El término “selectina” se originó del hecho que estas moléculas están selectivamente expresadas en células relacionadas con la vasculatura y que contienen un dominio lectina (6) (2). Esta familia está conformada por 3 glicoproteínas diferentes (tabla 2): L-selectina, E-selectina y P-selectina; el prefijo hace referencia al lugar donde fueron identificadas inicialmente (leucocitos, endotelio y plaquetas respectivamente).

Tabla 2. Selectinas Familia de las

Tipo de selectina	Nombre alterno	Distribución	Contra receptor	Regulación
E-selectina(CD62-E)	ELAM-1	Endotelio activado	Sialil Lewis X(CD15s) Sialil Lewin A, Lselectina LFA-1,CD66,ESL-1 CLA (antígeno cutáneo leucocitario)	Expresión aumentada porIL-1,TNF-µ, IFN-g, IL-4sustanciaP,LPS
L-selectina(CD62-L)	LECAM-1,Leu-8 Mel-14Ag	Leucocitos en reposo	E-selectina,P-selectina GlyCAM(PNAd),CD34 MAdCAM-1,PSGL-1 Siail Lewin X	Se aumenta rápidamente luego de la activación,para luego ser liberada por clivaje
P-selectina(CD62-P)	GM-140,PADGEM)	Plaquetasactivadas, endotelio activado	Sialil Lewis X(CD15s) Lewis X(CD15s),PSGL-1L-selectina,PNAd	Expresión aumentada por trombina, histamina, PAF,C5a,LPS,ROIs

La familia de las selectinas puede expresarse como moléculas de superficie (E y L selectinas), pueden ser almacenadas en los gránulos de las plaquetas o en los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales (P-selectina), o actuar como moléculas solubles (L-selectina) (2).

Las selectinas tienen tres dominios extracelulares:

• Unas unidades de repeticiones consenso cortas similares a las proteínas regulatorias del complemento
• Un dominio tipo Factor de Crecimiento Epidermico
• Un dominio aminoterminal tipo lectina-C, dependiente del calcio, que le confiere la especificidad de unión al ligando.

Aunque las selectinas tienen un corto dominio intracelular, ellas pueden transducir señales regulatorias que afectan la función de las integrinas y la producción de citoquinas.

La L-selectina se localiza exclusivamente en los leucocitos, mientras que la P y E selectinas están en células endoteliales y plaquetas. Sus ligandos son carbohidratos fucosilados, sialilados o sulfatados (p.e. el Sialyl Lewis X que se expresa sobre los leucocitos); las adhesiones que llevan a cabo son generalmente de tipo heterofílico y dependientes de calcio.

Estas moléculas median la adhesión laxa de los leucocitos a las células endoteliales activadas durante los procesos inflamatorios y son necesarias para la migración de los linfocitos a los nódulos linfoides periféricos durante la circulación y recirculación linfocitaria.