Citocinas y Asma

Eduardo De Zubiría Jr.
Profesor Asociado Unidad de Inmunología y Alergia
Hospital Universitario de La Samaritana. Bogotá.
Colombia

Generalidades

Son pequeñas moléculas solubles, secretadas por diferentes tipos de células, que pueden alterar o modificar su propia fundación o la de otras células; constituyen un grupo variado entre las cuales están incluidas las monocinas, linfocinas, factores de crecimiento de colonias, interferones y quimiocinas. Desde un punto de vista práctico debemos englobarlas bajo el nombre de citocinas (2).

En la inmunidad innata son efectoras de la respuesta inmune y producidas principalmente por los monocucleares, de allí su denominación de monocinas. Son producidas en grandes cantidades por las células presentadoras de antígenos: células de Kupffer, macrófagos alveolares y células de Langerthans, también son producidas por linfocitos, células endoteliales, dendríticas, epiteliales, mastocitos y eosinófilos. (8)

Las citocinas producidas por lifocitos, juegan un papel muy importante en la fase de activación de respuesta dependiente de células T y pueden regular el crecimiento y diferenciación de diferentes poblaciones de linfocitos T. También actúan en la fase efectora de la respuesta, al activar o inhibir células que participan en la reacción inflamatoria, como son los polimorfonucleares, monocucleares y eosinófilos. Algunas de estas moléculas estimulan el crecimiento y diferenciación de estas mismas células y también de eosinófilos, mastocitos y plaquetas(6).

En suma, estos agentes biológicos ejercen un papel fundamental, en la regulación del tipo y la magnitud de la respuesta inmune y en la prolongación de la vida de muchas de las células implicadas en la misma. Sus principales propiedades son.

1. No se encuentran pre formadas y requieren de una señal y de su posterior transducción al núcleo celular, para iniciar la transcripción de su gene específico (11).
2. Diferencias citocinas pueden ser producidas por el mismo tipo de célula.
3. Ejercen múltiples efectos aún en la misma célula, que pueden ser inmediatos o tardíos.
4. Tienen efectos redundantes, pudiendo compartir las mimas acciones.
5. Inducen la síntesis de otras citocinas, dando lugar a un fenómeno de cascada, y también pueden inhibir la producción de otras citocinas proporcionando un mecanismo regulatorio de control positivo o negativo para modular la respuesta inmune (2-11).
6. Pueden actuar en forma autocrina, estimulando a la misma célula que las produce, o paracrina, con acción sobre otras células vecinas, o por mecanismo endocrino, ejerciendo su acción a distancia (2-3-6-8).
7. En muchas ocasiones actúan en la regulación de la división celular, o también se comportan como factores de crecimiento de células epiteliales, mesenquimatosas, y son claves en el proceso de reparación celular. También juegan un importante papel en el asma bronquial(9).

Receptores Celulares

Están compuestos por glicoproteínas integrales de membrana y son de alta afinidad. La función principal del receptor es la de convertir una señal extracelular, (como la fijación de una molécula de citocina sobre la membrana de una célula blanco). en una señal intracelular, con activación de una emzima o de un factor de transcripción, el cual inducirá la activación de los genes necesarios para generar una respuesta celular específica. Estos receptores se han agrupado en 5 familias así:

1. Tipo I: Posee una secuencia extracelular de 5 aminoácidos y es compartido por la IL-2, IL-3, IL5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-11, IL-13, IL-15, IL16, GM-CSF y G-CSF(6)
2. Tipo II: Es el receptor para interferones (IFs).
3. Tipo III: Receptor para el factor de necrosis tumoral (TNF).
4. Tipo IV: Pertenece al gran gene de la familia de la inmunoglobulinas y le sirve de receptor par la IL-1, C-kit, factor de crecimiento de monicitos y probablemente a los factores de crecimiento de fibroblastos, plaquetas, células epiteliales y mesenquimatosas.
5. Tipo V: Con 7 hélices a, corresponde a una amplia variedad de moléculas, que incluye a las quimiocinas, a los receptores ß y que es común a todos los receptores acoplados a la proteína fijadora de guanosin trifostafo (GTP) (2-6-11).

Transducción De Señales

Las citocinas ejercen su efecto fijándose a su receptor en las células blanco, tienen 2 o 3 cadenas de plipéptidos y cuando una de ellas es activada por estas moléculas, se produce un fenómeno de agregación, con aproximación de las regiones citoplástimicas del receptor con activación del mismo (3).

Desde un punto de vista funcional, hay una protein kinasas asociadas a la fracción citoplásmica del receptor y que son tirosin kinasas, de la familia de la Janus Kinasas con 4 tipos: jack 1, jack 2, jack 3, y tick 2, cuya activación produce la fosforilación del receptor y la de sus kinasas.

El segundo paso en la activación es la fosforilación de factores de transcripción, presentes en el citoplasma, que incluyen el (STAT). La lista de los mismos está en expansión y ya se conocen al menos 10 de ellos, solo los 6 primeros han sidog claramente tipificados en su función ( 3,13).

Regulacion de transcripción de genes

En el asma bronquial son los STATs 6 y 5 los responsables de la respuesta celular a la IL-4 e IL-5 respectivamente; los mismmos se dimerizan y migran al núcleo, fijándose a secuencias reguladoreas y en última instancia a Factores Nucleares de Transcripción (NT-Fs). En la regulación de la transcripción del gen de la IL-4, los más importantes son: NF- el POS I y II, EL NF-IL6, EL IRF-2 y el factor similar al IF, denominados en conjunto como el Factor Nuclear del Asma y la Alergia (NFAA), los cuales están bajo el control de sucuencias reguladores y promotoras positivas y negativas, induciendo la síntesis del mRNA necesario para la activación de la respuesta celular a la IL4 y jugando un papel fundamental en la diferenciación del lifocito THO a lifocito TH2. (3,5,7,13) ver figura A.

Sub Poblaciones de Linfocitos Cd4

Se ha descrito en el humano dos subpoblaciones de linfocitos CD4, claramente definidas, denominadas TH1 y TH2, que se generan después que el linfocito THO, ha entrado en contacto con el antígeno . Estos dos subtipos de células producen un buen número de citocinas comunes (1,4,6,11): IL-1, IL-13, IL-6, IL-10M GM-CSF, THFá y quimiocinas, pero también producen citocinas específicas para cada tipo celular, que sirven para diferenciar estos linfocitos, que no poseen marcadores específicos de diferenciación.

Asma Net, An Asthma Service on the Information Highway

Figura A

Diferenciación a linfocitos TH1

El medio ambiente responsable de la diferenciación es la presencia de niveles adecuados de IL-12, la cual es producida por los monocuclares, especialmente en respuesta a infecciones intracelulares. Esta misma citocina induce la proliferación de células asesinas naturales (NK), estimulando su citotoxicidad, diferenciándolas a células activadas por linfocina (LAK). Estudios recientes (16) muestran que la IL-18 colabora en esta inducción. Los linfocitos TH1 secretan THFa, TNa e IL-2, que es un principal factor de crecimiento y diferenciación, también producen un efecto inhibitorio en la fabricación de IL-4 y por lo tanto en la síntesis de IgE (1,2,4,6,8,11).

Diferenciación a linfocito TH2

La fuente inicial de IL-4 necesaria para la diferenciación a linfocitos TH2, parece dr ls producida por mastocitos y células NK, que en el asma se encuentran en la mucosa y sub mucosa del bronquio y en el epitelio, las mismas en presencia de un terreno genético y de regulación alterada de la IL-4 asociado a la exposición a alergenos, producen cantidades aumentadas de esta citocina, con efectos biológicos que veremos en detalle posteriormente.

Uno de los efectos más claros en la patogenia de la inflamación, en al respuesta alérgica en el asma bronquial, es el predominio de la respuesta TH2, lo cual podría ser explicado por la capacidad intrínseca que tienen los individuos atópicos de expresar en mayor magnitud los gfenes de la IL-4, tanto en mastocitos como en linfocitos T, cuando se exponen a alergenos cuyo control parece estar en el cromosoma 5 del humano(2,8,11). También influyen la naturaleza físico química del alergeno y de diferentes patrones del procesamiento y de la presentación antigénica. Algunos de los factores responsables de esta regulación alterada son:

1. Los alergenos expanden clonas TH2 en los atópicos, que se acumulan en los órganos blanco, en tanto que en los no atópicos producen una respuesta TH1.

2. Las células del cordón umbilical de recién nacidos de padres atópicos, producen mas IL-4, que las del individuo normal.

3. Existe deficiente regulación de citocinas inhibidoras del linfocito TH2, como INFa e IL-12.

Las citocinas específicas producidas por los linfocitos TH2 son: IL-4, IL5, IL9, IL13. De ellas la IL-4 controla la síntesis de IgE, la misma es potenciada por la IL-13, y ésta en cooperación con la IL-9, estimula el crecimiento de colonias de mastocitos. La IL-5 ejerce su actividad estimulando la producción y la activación de eosinófilos, que en el caso del asma bronquial son causa fundamental de la inflación y de la hiperreactividad bronquial.

El origen celular de las Citocinas inflamatorias en asma: El origen de las citocinas involucradas en la respuesta inflamatoria en el asmático pueden resumirse así:

Origen celular de las Citocinas inflamatorias en asma

1. Los macrófagos y las células presentadora de antígenos producen IL1a, INFAa e IL-6.
2. Linfocitos TH1 y TH2 producen citocinas comunes: IL-1, IL-3, TNFa e INa. Y el TH2 produce IL-4, IL-5, IL9, e IL-13 (6,17).
3. Mastocitos: A diferencia de los linfocitos, pueden almacenar estas moléculas en sus gránulos y en el paciente asmático constituyen la principal fuente de producción de THF y de IL-4.
4. Eosinófilos, células epiteliales y fibroblastos producen ILa, IL-6, TNFa y quimiocinas.

Efectos del TNFa y de IL1b-en asma: Estas dos moléculas comparten muchos de sus efectos biológicos, que resumimos en el siguiente cuadro:
Efectos del TNFa y de IL1b-en asma

Potenciación sensibilización a aeroalergenos
Aumento reactividad bronquial
Activación células inflamatorias
Liberación mediadores inflamatorios
Sobre regulación de moléculas de adhesión
Aumento producción citocinas: GMCSF e IL-8
Aumento expresión de sintetasa de óxido nítrico(NO)
Inducen síntesis de IgE.

Remodelacion de la Vía Aérea

Los factores responsables de la remodelación de la vía aérea en el asma bronquial, como la fibrosis subepitelial, la hipertrofia del músculo liso el engrosamiento de la membrana basal y la neovascularización, tienen una clara relación con las citocinas(6,9). Está bien definido el papel fibrogénico del Factor de Crecimiento derivado de Plaquetas (PFGF), del GM.CSF, del Factor Transformador de Crecimiento (PFGF), del GM.CSF, del Factor Transformador de Crecimiento (TGFa) y de la endotelina I(6-9,17).

Existen evidencias de que la producción crónica en bajas cantidades del TNFa, como sucede en el asma bronquial, estimula la producción de colágeno tipo I, la proliferación de fibroblastos y además altera el metabolismo de las células vasculares existentes en el músculo liso, también potencia la expresión de moléculas de adhesión del tipo de integrinas en las células vasculares, músculo liso y epitelio bronquial; de esa manera los linfocitos T se adhieren a las células endoteliales, e inducen la síntesis de DNA en las células musculares.

El complejo TNFa, IL-1a, induce la síntesis de factores de crecimiento, como el PDGF, el factor de Crecimiento Fijador de Heparina (HB-EGF) y el Factor Básico de Crecimiento de Fibroblastos (HB-GF2), que son potentes mitógenos de estas células y también de células del músculo liso.

El siguiente cuadro resume los efectos del TNFa en la remodelación de la vía aérea:

Efectos del TNFa en la remodelación de la vía aérea
Estímulo proliferación de fibroblastos
Aumento de producción colágeno tipo I
Estímulo síntesis de DNA en músculo liso
Aumento expresión de factores de crecimiento

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