Otras Citocinas Involucradas en la Patogenia del Asma Bronquial

Asma Bronquial

Interleucina 4 (IL-4):

Producida por mastocitos, linfocitos T, basófilos y eosinófilos; tiene las siguientes propiedades biológicas:

1. Efecto pleiotrópico, actuando sobre diferentes poblaciones celulares: Linfocitos B y T, monocitos, células endoteliales y fibroblastos.

2. Juegan un papel fundamental en el switch de isotipo los IgG a IgE, su importancia se comprueba porque los ratones a los cuales se les ha retirado el gen de producción de IL-4, no son capaces de sintetizar esta molécula.

3. Es el factor más importante de crecimiento de linfocitos T vírgenes, que cuando son estimulados por antígenos, derivan hacia el sub tipo TH2; tiene acción autocrina y paracrina, promoviendo la expansión de estas colonias de células; a su vez estos linfocitos producen altos niveles de IL-4. Aumenta la expresión de moléculas de adhesión, especialmente de VCAM-1, por parte de la células endoteliales, facilitando la migración VLA-4 dependiendo de eosinófilos, linfocitos y monocitos (4,6,8,17).

4. Estimula la producción de quimiocinas por las células endoteliales, especialmente de la clase C-C, como MCP-1, conllevando a reacciones inflamatorias ricas en eosinófilos y monocitos.

5. Induce la expresión del recptor CD23, de baja afinidad en macrófagos y también de ICAM-1, potencia la quimiotaxis de fibroblastos y estimula la síntesis de proteínas como colágeno y fibronectina en la matriz extracelular. En asocio con la IL-9, tiene una acción potente como inductora de crecimiento de colonias de mastocitos y aumenta la expresión de moléculas de la clase II del HLA en las células inmunocompetentes. (7)

Los estudios de inmuno histoquímica en eosinófilos de pacientes que presentan asma bronquiall y pólipos nasales, han demostrado mRNA para IL-4(17).

Interleucina 5 (IL-5):

El efecto más importante de la IL-5, es ser el principal factor de crecimiento, diferenciación y activación de eosinófilos, induciendo la producción y maduración de estos en la medula ósea, convirtiéndolos en células hipodensas, lo que constituye un marcador fenotípico de activación, con lo cual su potencia inflamatorio se incrementa, aumentando la capacidad de producción de leucotrienos, y de superóxido, mejorando su acción citotóxica y aumentando la sobrevida de las células, inhibiendo el proceso de apoptosis (6,7,8). Finalmente en asocio con la IL3 Y EL GM-CSF aumenta la respuesta del eosinófilo al PAF, leucotrienos y quimiocinas (17) y potencias su acción como factor de crecimiento del eosinófilo.

Interleucinas 13 (IL-13):

Producida por linfocitos TH2, presenta marcada homología estructural con la IL-4, e incluso comparte su receptor, por ello se considera como una duplicaicón de gen original de esta interleucina. Actúa como coestimulante de la interacción CD40-CD4OL en linfocitos B, facilitando el switch a IgE, y en las células endoteliales es capaz de producir la expresión de VLA-1 y de quimiocinas.

Interceucina 16 (IL-16):

También conocida como factor quimioatractante de linfocitos, es producida por los linfocitos CD4, monocitos y eosinófilos. Existen evidencias que muestran que puede ser sintetizada por las células epiteliales del bronquio. En este efecto parece tener acción sinérgica con los RANTES y por lo tanto, desempeña un papel patogénico indudable en el asma.

Estudio de Citocinas En Asma

Por método de ELISA se han encontrado en el lavado broncoalverolar (BAL) de pacientes asmáticos, las siguientes citocinas: TNFa, IL-b1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6. GM-CSF, IL-16, quimiocinas e INF.

Lavados bronquiales de pacientes asmáticos atópicos (22) muestran gran aumento de TNFa, y moderado de IL-2, IL-3, IL-4, IL-6 y GM-CSF.

Wirchow (15) presenta un elegante estudio en el cual dosifica citocinas en BAL, en pacientes con asma alérgica, como también en intrínseca, y encuentra en la primera aumento de IL-4 e IL-5 y en la segunda IL-2 e IL5. Otro esudio (14) muestra niveles aumentados de células T, de tipo TH2 con receptor (gd), también en BAL en asma alérgica. Finalmente Borish(23) en pacientes con asma severa encuentra disminución de niveles de IL-10 en lavado bronquial y en cultivo de monocitos circulantes. Esn un resultado interesante si se tiene en cuenta que esta interleucina tiene tiene un efecto supresor en producción de citocinas que intervienen en la inflamación.

Quimiocinas (CK)

Constituyen una superfamilia de pequeña moléculas que tienen gran capacidad quimioatractante y son de estructura muy diferente a las otras citocinas. Se clasificasn en 3 grupos de acuerdo a la posición de las primeras dos cisteínas en la estructura primaria: 1- grupo C-X.C en el cual la letra X es un aminoácido que separa a las dos cisteínas. 2-grupo CC en el que las dos moléculas de cisteína se encuentra adyacentes 3-grupo C.

El siguiente cuadro muestra los distintos tipos de quimiocinas

Superfamilia de las Quimiocinas

C-X-C
Factor Quimiatractande de Neutrófilos derivado del epitelio (ENA78) IL-8
Factor Derivados del Estroma (SDF)
Proteína Quimiotáctica Granulocitos (GCP-2)
Factor 4 Plaquetario (PF-4)
IP-10
Monocina inducida por INF y (MIG)
Proteína Activadora de Neutrófilo
C-C
RANTES
C10
H14
TCA-3
Proteína Inflamatoria del Macrófago (MIP)
Proteína Quimioatractante de Monocitos (MCP)
Eotaxina
C
Linfotactina

Recientemente se ha descrito otro grupo denominado C-X3C, compuesto por fractalina y neurotactina(18)

Todas estas moléculas promueven la adhesión, la quimiotaxis y la activación de diferentes poblaciones de leucocitos, también alteran el tráfico de linfocitos como respuesta de diferentes señales pro-inflamatorias; parte de estas acciones se llevan a cabo gracias a la sobre regulación en la expresión de integrinas, estableciéndose gradientes de quimiotaxis. Todos sus efectos están mediados por la interacción con los receptores acoplados a la proteína G, que pertenecen a la familia de las serpentinas.

Las quimiocinas C-X-C tienen potente acción quimioatractante sobre neutrófilos, y algunas sobre monocitos, mientras que las de tipo C-C, poseen efectos sobre otras células como eosinófilos, basófilos, mastocitos y también sobre monocitos. El grupo C está compuesto únicamente por la linfotactina, molécula que actúa específicamente sobre linfocitos. Los monocitos y los macrófagos son los principales productores de quimiocinas, los linfoncitos producen especialmente las de tipo C-C, principalmente RANTES y MIP, mientras que los eosinófilos producen MIP e IL-8 y las células epiteliales producen IL-8 y RANTES:

Acciones sobre células:

Para producir quimiotaxis de neutrófilo, la más potente es la IL-8, para eosinófilos las más activas son los RANTES, y para linfocitos T y células NK las principales son RANTES, MIP Y MCP.

Los RANTES osn una de las quimiocinas mejor estudiadas y que juegan un papel patogéno importante en el asma bronquial; es producida por linfocitos T activados, células epiteliales y endoteliales, células dendríticas y macrófagos alveolares, su acción es potenciada por el complejo del TNFa/IL-1ß, actúa como potente quimioatractante de linfocitos TH1 y TH2 y también de células de memoria. Su acción fundamenteal se realiza sobre los eosinófilos, atrayéndolos y aumentando la expresión de intregrinas, desencadenado su activación, estimulando la explosión respiratoria, la liberación de radicales libres y la exocitosis de su ptoreasas. Actúa también sobre monocitos (19) y tiene un efecto liberador de histamina actuando sobre basófilos(18).

Importancia en Asma:

La migración de leucocitos desde el compartimiento vascular, hacia la pared bronquial ocurre principalmente por el establecimiento de un gradiente quimiotáctico, facilitado por la expresión de las moléculas de adhesión. Las quimiocinas juegan un papel muy importante al activar las células endoteliales y atraer linfocitos, monocitos y eosinófilos, ocasionando la acumulación de estas células en la pared bronquial.

Citocinas Anti-Inflamatorias:

Las dos más importantes son:

Factor Transformador de Crecimiento

(TGFa): Represnta una familia de varias moléculas que poseen efecto estimulatorio o inhibitorio sobre diferentes poblaciones celulares; es producido por eosinófilos, linfocitos T y células epiteliales (9). Al parecer se generan altos niveles en el tracto gastrointestinal, lo cual aparentemente facilita la tolerancia a alimentos. Esta citocina es capaz de inhibir la secreción de inmunoglobulinas por los linfocitos B y la citoxicidad de los monocitos, células NK, LAK y linfocitos T y acción quimiotáctica sobre monunucleares. Los ratones (Knockout) del gen del (TGFa), mueren en pocos días con cuadros de inflamación difusa.

En el asma bronquial desempeña un papel patogénico importante, por su capacidad de promover fibrosis sub-epitelial, induce hipertrofia e hiperplasia de glándulas mucosas, hipertrofia del músculo liso, también inhibe el crecimiento de células epiteliales y produce disminución del número de receptores a adrenérgicos en el músculo liso bronquial(9).

Interleucina 10 (IL-10)

Es producida por linfocitos TH1 y TH2, monocitos y linfocitos B, inhibe la liberación de IL-5 dependiente de la coestimulación B7-CD28 por linfocitos en reposo, inhibiendo a las células presentadoras de antígeno y por consiguiente afecta la producción de otras citocinas producidas por los linfocitos T, como el INFa que actúa disminuyendo la respuesta TH2 en el asmático. También esta citocina inhibe la producción de IgE mediada por liberación de TNFa por mastocitos y la producción de GM-CSF que actúan como factor de crecimiento de colonias de estas células, inhibiendo la activación de las mismas, mediadas por alergenos.

Por su acción de inhibición de producción de citocinas, mediadoras de inflamación y con acción eosinopoyètica (GM-CSF, IL-3 TNFa), por células dendríticas y macrófagos alveolares, contribuye a sub regular el componente inflamatorio de la respuesta alérgica.

Parte de la activación y prolongación de la vida de los eosinófilos, dependiente de IL-5 y GM-CSF, se lleva a cabo por expresión de (CD40) en su membrana. La misma es sub regulada pro la IL-10, promoviendo la apoptosis del eosinófilo. Finalmente, la neutralización de la IL-10 en vivo produce exacerbación de la inflamación provocada experimentalmente en la vía aérrea. (20)

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Bibliografía

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Referencias

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