Obtención de Inmunidad a través de las Mucosas

Marco Teórico

Recuento histórico

La obtención de inmunidad a través de las mucosas fue sospechada y confirmada desde hace aproximadamente 300 años (42,76,80). Pero sólo hasta las 2 últimas décadas se han aclarado algunos de los mecanismos de tipo celular y humoral que participan en este tipo de respuesta (2-3,6,7,10,13-15,27,30,35-38,40,45-46,49,51-54). Fue en 1910 cuando se intentó por primera vez inducir inmunotolerancia a diferentes alimentos enroedores (80).

En 1922 se tuvo la primera evidencia de Inmunidad Humoral Secretora (IgAs) como el mecanismo de defensa en las mucosas(80). Pero fue en la década de los años 60 a 70 cuando se intensificó la investigación de la inmunidad de mucosas explorando todo lo concerniente a los elementos humorales y celulares participantes., Y se le confirió el nombre de respuesta inmunitaria local para distinguirla de la respuesta inmunitaria parenteral.

Para 1970 se propuso el factor secretor o componente secretor que actúa como un receptor polimérico transmembrana de inmunoglobulinas como la IgA dimérica e IgM pentamérica (3,9,80). Hoy este mecanismo de transporte de anticuerpos transmembrana. Ha sido plenamente comprobado con el desarrollo de metodologías de biología molecular en los aspectos celular y humoral (3,8,9,18,53).

Desde hace aproximadamente 10 años existe en la comunidad científica médica gran interés en la inducción de métodos de inmunotolerancia, inmunosupresión e inmunoprofilaxis por vía oral, nasal, bronquial y sublingual.

Durante algún tiempo a estos procedimientos se les llamó métodos alternativos; sin embargo, debido a que eltérmino alternativo se utiliza para designar procedimientos de la medicina tradicional como la Homeopatía, Acupuntura etc. Se adoptó últimamente el término inmunoterapia local, ya que ésta, es una práctica ortodoxa dentro de la medicina alopática (75,76).

Antecedentes

La inmunotolerancia local inducida utilizando la vía de las mucosas ha sido ampliamente explorada en el tratamiento de procesos alérgicos y en dermatitis por contacto. Hasta este momento se ha acumulado tal cantidad de material investigativo experimental en este sentido que ya se ha logrado pasar sutilmente de la fase experimental a la aplicación en el humano (1,4,5,8,11-12,16,17,19,20-23,26-27,29,39-42,43,45,46,48 49,75-77).

La dermatitis por contacto a níquel, estaño y cromo ha sido bien estudiada (29,30,31,32,33,81) pues pequeñas dosis de esos metales administrados por vía oral a un animal impiden la inducción intencional de una dermatitis por contacto por reacción contra el mismo (11).

Debemos recordar que el estaño y el níquel son metales muy conocidos por su gran capacidad de inducir dermatitis por contacto en el humano cuando es usado en adornos de fantasía de uso femenino, ej.: aretes, cadenas, pulsos, etc.

La experimentación en este campo ha dado resultados muy interesantes. Pues, además de haberse inducido tolerancia específica, se ha podido demostrar que este tipo ha persistido durante períodos de observación superiores a los dos años.

Los niveles de IgE e IgG4 no descienden después de haberse demostrado la tolerancia, lo cual nos indica que ésta puede ser de tipo celular y no necesariamente revela una modificación sustancial de la respuesta humoral.

(Lea También: PRICK TEST o Pruebas Cutáneas de Alergia)

Alergia a la leche de vaca en neonatos o intolerancia a la misma

En pediatría se ha explorado la alergia a la leche de vaca en neonatos o intolerancia a la misma (8,12,16,26); existe buena experiencia en ratones alimentados con caseína bobina a los cuales se les trató de sensibilizar con el mismo antígeno por vía parenteral. Lo cual no fue posible pues presentaban una tolerancia plena al antígeno, luego se determinó que los anticuerpos tolerantes tipo Ig.A se dirigían al determinante antigénico S1CN de la caseína (12).

Algunos investigadores sugieren que la inmunotolerancia oral se da por una anergía inducida por linfocitos T (16,19).

En otro campo de las alergias, el ambiental, la administración de extracto de polen de gramíneas por vía oral produjo una supresión de la respuesta humoral, la cual fue antígena específica y con una supresión de la respuesta de tipo IgE cuando se trató de inmunizar vía oral con el extracto de polen más adyuvantes (47,71,75).

Algo ha quedado bien claro en lo que respecta a desensibilización de procesos alérgicos; para lograr este objetivo se deben administrar dosis bien estandarizadas, requiriendo de múltiples administraciones del antígeno (19,20).

Similares trabajos se han realizado buscando tolerancia a la clara de huevo (20). En todos los intentos de lograr un estado de inmunosupresión o de inmunotolerancia se han buscado insistentemente por parte de todos los investigadores lo que podría llamarse un perfil de tipo humoral (anticuerpos e interleucinas) o celular (linfocitos T) que nos permita saber cuándo se ha llegado a un estado de tolerancia por vía oral o sublingual.

Hasta este momento los resultados no son aún concluyentes, pero hay puntos de coincidencia en la mayoría de los resultados obtenidos por diferentes investigadores y son:

La presencia de las interleucinas TGF b1

• IL4, IL10, IL2r.
• IgA secretora.
• Células dendríticas.
• LTh2 y LTh3

Proteínas de leche de soya

Uno de los trabajos más interesantes en este campo es el realizado con proteínas de leche de soya, el cual se realizó de la siguiente manera:

• Se tomaron cerditos de 2, 8 y 13 semanas de nacidos (8 en total) los cuales fueron alimentados durante 12 semanas con leche de soya previa inmunización intraperitoneal con proteínas de soya y un adyuvante QUICA.
• Un grupo control, recibió por vía intraperitoneal adyuvante QUICA. Todos los cerditos que recibieron leche de soya habiendo sido inmunizados previamente por vía intraperitoneal a las proteínas dela misma, demostraron una respuesta de tipo IgG a la proteína de soya. Esto nos demuestra que la alimentación con proteínas de soya no indujo tolerancia a estas proteínas. La experiencia se repitió administrando la proteína de soya por vía oral antes de la sensibilización intraperitoneal, esto produjo resultados muy interesantes. Pues cuando se trató de sensibilizar a los animales posteriormente por vía intraperitoneal se encontró que únicamente en aquellos que habían sido destetados después en la décima segunda semana de nacidos indujeron una tolerancia plena a las proteínas de la leche de soya indicándonos no solamente que sí es posible obtener tolerancia a agentes extraños por vía oral. Sino que para este logro es indispensable cierta madurez del sistema inmunitario de mucosas, esto es posible en los cerditos después de tres meses de lactancia (21).

Tolerancia a la caseína de la leche

En pollos se ha inducido tolerancia a la caseína de la leche (26) administrando el antígeno antes de desensibilizar por vía parenteral.

Un experimento en humanos con hemocianina, administrada por vía oral, demostró que se producía tolerancia mediada por células pero no por anticuerpos IgG- IgM- IgA (27).

Quirino y Malling en tratamiento de 12 meses empleando la vía sublingual con antígenos de polen de hierba o yerba obtuvieron como resultado una supresión
temprana de drogas por la desaparición de los síntomas. El antígeno utilizado fue polen de hierba o yerba (41-42).

Otro trabajo realizado con el antígeno parietaria judaica administrado por vía sublingual (39). Se realizó en 40 pacientes alérgicos que padecían rinoconjuntivitis y asma bronquial secundaria por alergia a este antígeno.

Se procedió de la siguiente manera:

• 20 pacientes como control
• 20 tratados con el antígeno parietaria judaica por vía sublingual.

Los pacientes tratados con el antígeno no presentaron efectos colaterales durante la estación en la cual predomina este polen en el ambiente; los pacientes tratados no tuvieron recaídas de su rinoconjuntivitis (39). Esto nos indica que la administración sublingual del antígeno produjo un buen resultado de tolerancia inducida.

En este momento se trabaja en la obtención de tolerancia inmunitaria por vía oral y sublingual en los procesos alérgicos a drogas. Es así como se ha trabajado con éxito en la obtención de tolerancia en pacientes con SIDA que resultaron alérgicos a trimetoprim sulfa (50). En pacientes alérgicos a penicilinas y en general a antibióticos con el anillo beta lactámico.

Existen varias formas de inmunoterapia local o de mucosas, ellas son:

• Primero, Vía oral (60,62,64-66).
• Segundo, Vía nasal (61).
• Tercero, Vía bronquial( 63-64).
• Cuarto, Vía sublingual exclusiva (24-26,28,60-67,69,72,74).

Sin embargo, el mayor interés y en dónde se ha sumado una mejor experiencia es en la vía sublingual-oral ya que las otras rutas han presentado efectos colaterales que definiremos más adelante. Y que no han entusiasmado a los investigadores para recomendarlas como método alternativo superior o igual a la vía parenteral. La vía sublingual oral ha sido la más empleada y la que ha ofrecido los mejores resultados hasta este momento.

Comparación de vía sublingual-oral con vía parenteral

Los investigadores han coincidido en que la desensibilización de un paciente alérgico por vía sublingual-oral es una mejor opción que la inmunoterapia parenteral debido a (82, 75-79):

• Seguridad
• Rapidez de acción
• Especificidad
• Corta duración del tratamiento
• Procedimiento atraumático
• Remisión de la enfermedad en forma prevalente
• Sin riesgos de anafilaxia
• Economía para el paciente

Diferentes investigadores (41, 82-88) han realizado estudios comparativos de la vía sublingual-oral con la parenteral. Desde el punto de vista de las respuestas humorales y celulares detectadas en el laboratorio después de obtener un estado de tolerancia y han llegado a las siguientes conclusiones:

• La tolerancia inducida por vía parenteral títulos de IgE específica y los tests cutáneos diagnósticos de alergia se modificaron (disminuyendo) o se normalizaron después del tratamiento.
• En la desensibilización por vía sublingual-oral no se modificaron necesariamente los títulos de IgE específica y como consecuencia, las pruebas cutáneas diagnósticas no sufrieron modificación.
• En la tolerancia obtenida por vía parenteral los anticuerpos tipo IgG1 e IgG4 con efecto neutralizante fueron los responsables de la respuesta humoral de tolerancia.
• La tolerancia obtenida por vía sublingual-oral los anticuerpos tipo IgA secretora con efecto neutralizante y la interleucina TGFb1 fueron los responsables de la respuesta humoral de tolerancia.
• Respuesta tolerante obtenida por vía parenteral se produce una inversión de la fórmula linfocitaria T CD4/CD8 a favor de los CD8 (mecanismo supresor).
• En la respuesta tolerante por vía sublingual-oral los linfocitos T CD4 Th2 y Th3 han sido los elementos celulares señalados como los responsables de esta respuesta.

Mecánica de inducción de tolerancia a través de las mucosas

Hasta este momento y según la experiencia acumulada por muchos investigadores se han establecido ciertos parámetros que tienen que ver con la forma de administrar un antígeno para obtener un determinado tipo de respuesta en las mucosas:

• Pequeñas dosis en administración única o intermitente inducen inmunidad con activación de linfocitos Th1 (53-54) y producción de interleucina 2 (IL2) e Interferón g (INFg).
• Dosis pequeñas en tratamiento continuo y sostenido por un lapso de tiempo establecido inducen tolerancia con activación de linfocitos Th2 y Th3 (31,44-46,49,54,78). Y con repuesta humoral a base de IgA y de TGFb1.
• Una gran dosis con administración única induce anergia (78).