Un parámetro importante en el estudio de Genes candidatos para Asma Bronquial es preseleccionar uno o varios genes basándose en la información biológica que se tenga de la enfermedad, en este caso del asma bronquial.
Esto con el fin de determinar si los parámetros usados en la definición de asma tienen una asociación estadística con un gen conocido o con regiones conocidas de cromosomas específicos (20).
Con el uso de STRPs u otros polimorfismos se han identificado regiones que muestran evidencia de ligamiento con asma o atopia.
Estas regiones incluyen el grupo de genes que codifican para varias citoquinas en el cromosoma 5q (3,7,16,19-22,38.63-64); el CMH en el cromosoma 6p (3,23-25,31,63); la subunidad b del receptor FcÎ en el cromosoma 11q (36,65-67); la región en el cromosoma 12q que contiene el gen de interferón g (68), y el locus a/d del receptor de células T en el cromosoma 14q (3,25,37).
Otros estudios han revelado evidencia de ligamiento con varios fenotipos atópicos en otras regiones cromosómicas adicionales a través de barridos amplios del ADN usando numerosos marcadores, principalmente STRPs.
Entre estas regiones se encuentran dos que previamente han mostrado evidencia de ligamiento con asma bronquial y atopia (6p21 y 11q13) y cuatro regiones nuevas: 4q34-35, 7p13, 13q14.1-14.2 y 16q21-24, las cuales han podido replicarse y han sido reportadas como ligamientos verdaderos (6,20,22).
Los cromosomas que hasta la fecha han ganado más atención en estudios de ligamiento en asma son el 5 y el 11.
El cromosoma 5 es de particular importancia, ya que muchos de los genes implicados en la inflamación alérgica tales como los genes para la IL-4, IL-5, IL-3, IL-13, IL-9 y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-SCF) están localizados en el brazo largo (15); la evidencia ha mostrado que la región 5q31-33 es importante en la regulación de la HRB (15,22).
Por consiguiente, la asociación del evento inflamatorio y la HRB con el incremento en la expresión de citoquinas Th2, sugiere una activación del grupo de genes humanos mencionados anteriormente (16).
En otros estudios poblacionales se encontró ligamiento en el cromosoma 5 para altas concentraciones de IgE en el suero, en regiones cercanas a los genes candidatos para IL-4 é IL-13 (15-16,19,21,35,39,62).
Adicionalmente, un estudio reveló que en algunos individuos un polimorfismo en el promotor de IL-4 está asociado levemente con ciertos parámetros del fenotipo asmático y atópico (35).
Todos estos hallazgos han hecho del cromosoma 5 un blanco para los estudios que pretenden hallar genes candidatos para asma bronquial.
(Lea También: Prevalencia y Mortalidad en la Genética del Asma Bronquial)
El cromosoma 11 fue la primera localización de un gen importante para atopia
Por otro lado, el cromosoma 11 fue la primera localización de un gen importante para atopia (el gen del FcÎRI).
La cadena beta del FcÎRI ha sido también identificada como candidata para ligamiento genético con la región 11q13 (20,69); la región 11q12-q13 ha demostrado ligamiento principalmente con el marcador D11S97 (pms51), aunque cerca de este marcador aún no se conocen los Genes candidatos para Asma Bronquial (16,70,71); sin embargo, las evidencias han demostrado que el ligamiento de este marcador se ve a través de alelos maternos (16).
En esta región considerada como un locus importante para la atopia, también se ha involucrado otra molécula importante, el CD20 implicada en la diferenciación de las células B (16,72).
Otros estudios han revelado que un polimorfismo en la cadena e del receptor de alta afinidad para la IgE, juega un papel importante en la patogénesis del asma bronquial (Tabla 1).
Otro gen que también se considera como candidato en la patofisiología del asma es el de la Proteína Secretora Celular Clara (CC16), la cual es la proteína más común en el fluido broncoalveolar de individuos normales y que en pacientes asmáticos se encuentra en niveles muy bajos. El gen CC16 está ubicado entre los marcadores D11S16 – D11S97 en el 11q, región que como se mencionó anteriormente, ha demostrado estar ligada a atopia (73).
Tabla 1. Algunos genes candidatos y loci génicos de la atopia y del asma1
FENOTIPO |
APROXIMACIONES |
||
Gen candidato |
Sondeo genómico |
||
Cromosomas |
Gen candidato |
Cromosomas |
|
Atopia |
X | X | 4, 6p |
| 11Q | IgERII | 11q | |
| 13,16 | |||
Asma |
* | * | 2q (Hisp) |
| 5q | IL-4, IL-5, IL- 9,GMCDG |
5q(Cau) | |
| X | X | 5p (Af)(Cau) | |
| 6p | MHC, TNF | 6p (Cau) | |
| 7q | CFTR | * | |
* |
X | 11p(Cau), 11q | |
| 12q | INF-d, LTA4H | 12q (Cau,His) | |
| * | * | 13q (Cau) | |
| 14q | a1AT, Halotipos | 14q (Cau) | |
| X | X | 16, 17 p (Afg), 19q | |
IgE Específica |
6p | HLA-DR | * |
| 14q | TCR | * | |
IgE Sérica |
5q | CGC | 4 |
| X | X | 6, 7, 11, 16 | |
HRB |
5q | CBC | * |
| X | 7, 16 | ||
* No existen evidencias científicas.
1Tomado y modificado de Meyers DM, Bleecker ER. Genetic of allergic disease IN: Middleton, Jr. E., Reed Ch. E. (Eds.) Allergy Principles and Practice. Fifth Edition. St. Louis: Mosby Eds. 1998. p. 40-45
Otros cromosomas también han mostrado evidencia de ligamiento con varios parámetros clínicos de asma bronquial y/o atopia. Entre estos están los cromosomas 2, 21,19, 7 y 6 (20).
En afroamericanos, áreas específicas de los cromosomas 5 y 17 mostraron ser prometedoras en la búsqueda de Genes candidatos para Asma Bronquial para esta entidad.
