Usher Syndrome Subtypes Definition in Colombian Population
Greizy López Leal, PhD(c)1
Nancy Gelvez Moyano, MSc2
Marta L. Tamayo, MD, MSc3
Resumen
Introducción. El Síndrome de Usher (USH), de herencia autosómica recesiva, se caracteriza por sordera congénita sensorial, Retinitis Pigmentosa y disfunción vestibular. Se conocen 3 tipos clínicos y 12 subtipos genéticos. En Colombia no se conocen las frecuencias de los subtipos genéticos ni las mutaciones más frecuentes.
Objetivo. El objetivo de este trabajo fue definir el subtipo genético en 72 individuos con USH e identificar las mutaciones causantes de la enfermedad.
Métodos. Se identificaron 72 individuos con USH de diferentes ciudades del país. Se realizó análisis de haplotipos para los 12 loci asociados a USH hasta el momento y análisis mutacional de los exones con mayor frecuencia de mutaciones reportadas en los genes USH.
Resultados. Se logró definir el subtipo genético en 23 individuos y se identificó la mutación causal en 14. Se identifi caron dos mutaciones en el gen MYO7A, la p.R634X y la p.R1986X; y tres en el gen USH2A, la c.2299delG, la p.R334W, y la g.G129T.
Conclusión. Se logró identificar el subtipo genético en el 31.9% y la mutación causal en el 19.4% de la población.
Palabras clave: Síndrome de Usher, Retinitis Pigmentosa, Sordera, Hipoacusia Sensorial.
Abstract
Introduction. Usher Syndrome (USH), is an autosomal recessive disorder characterized by the association of sensorineural hearing loss, retinitis pigmentosa (RP) and variable vestibular areflexia. Three clinical types and 12 genetic subtypes have been described. In Colombia, frequencies of genetic subtypes and more frequent mutations are unknown.
Objective. The aim of this work was to defi ne the genetic subtype in Colombian population with USH.
Methods. 72 individuals with USH were selected from different cities around the country. Haplotype analysis was performed to identify segregation to any of the 12 known USH loci. Mutational analysis of some exons was performed in USH genes.
Results. Genetic subtype of 23 individuals and pathological mutation in 14 were identified. Two mutations were identifi ed in MYO7A gene, p.R634X and p.R1986X; and three in the USH2A gene, c.2299delG, p.R334W, and g.G129T.
Conclusion. Genetic subtype was identified in 31.9% of the population and pathologic mutation in 19.4%.
Key words: Usher Syndromes, Retinitis Pigmentosa, Deafness, Hearing Loss, Sensorineural.
Introducción
El Síndrome de Usher (USH) es una enfermedad genética de herencia autosómica recesiva, que cursa con hipoacusia sensorial, retinitis pigmentosa (RP) y en algunos casos, disfunción vestibular. Es la causa más frecuente de sordoceguera en el mundo (1). Su prevalencia se calcula en un rango de 3,5 a 6,2 casos de cada 100.000 habitantes (2); su frecuencia en Colombia es de 3,2/100.000 habitantes, constituyendo el 9,6% de la población sorda y el 10% de la población ciega (3-5). Se reconocen tres tipos clínicos del síndrome: USH1 con sordera profunda congénita, disfunción vestibular y aparición de RP antes de los 15 años; USH2 con hipoacusia congénita de moderada a severa, respuesta vestibular normal, e inicio de RP después de los 15 años; y USH3 con pérdida auditiva progresiva, respuesta vestibular variable y aparición de RP en edad variable (6).
A cada uno de los tres tipos clínicos le corresponden varios subtipos genéticos. Al tipo I le corresponden siete subtipos (USH1B-H) (7-13) y de ellos 5 genes han sido identificados: MYO7A (USH1B), USH1C (USH1C), CDH23 (USH1D), PCDH15 (USH1F) y SANS (USH1G) (14-18). Para el tipo II, tres loci han sido descritos y los genes identificados: USH2A (USH2A), VLGR1b (USH2C) y WHRN (USH2D) (19-22). Dos loci han sido identificados para el fenotipo USH3, de los cuales solo el gen USH3A, ha sido identificado (23, 24). El locus USH3B se sobrelapa con el locus USH1H (25). De todos los subtipos genéticos, los más frecuentes son el USH1B para el tipo I y el USH2A para el tipo II (26).
En Colombia no se conocen frecuencias de los subtipos USH y el estudio de los genes asociados al síndrome toma gran relevancia para la clasificación de afectados y posterior genotipificación de sus familias. Los resultados de estos estudios permiten diseñar un panel diagnóstico mutacional para la población colombiana y ofrecer un diagnostico confirmatorio. El objetivo del trabajo fue definir los subtipos presentes en población colombiana con síndrome de Usher, con el fin de establecer frecuencias e identificar mutaciones.
Materiales y Métodos
Población de estudio
Se evaluaron 1972 individuos de institutos para sordos con el fin de identificar casos de USH, seleccionados en tamizajes previos del Instituto de Genética Humana de la Universidad Javeriana y la Fundación Oftalmológica Nacional en 11 ciudades del país. Se diagnosticaron 72 individuos con síndrome de Usher, a quienes se les realizó fondo de ojo, electrorretinograma (ERG), campimetría, angiografía, fotos de fondo de ojo y audiometría. Adicionalmente, se les tomó muestra de 10 ml de sangre periférica por punción venosa, previa firma del consentimiento informado y posteriormente se realizo extracción del ADN por la técnica Fenol-Cloroformo para realizar los estudios moleculares.
1 Bacterióloga PhD(c), Instituto de Genética Humana, Pontifi cia universidad Javeriana. Bogotá, Colombia.
2 Bacterióloga MSc, Instituto de Genética Humana, Pontifi cia universidad Javeriana. Bogotá, Colombia.
3 Correspondencia. Médica Genetista, MSc. Instituto de Genética Humana, Pontifi cia Universidad Javeriana. Bogotá, Colombia. Carrera 7 No. 40 – 62, Edifi cio 32. 3208320 ext 2788. mtamayo@javeriana.edu.co. Recibido:Noviembre 10 de 2010. Aceptado: Diciembre 1 de 2010.
