Sistema Apud y Biodinámica hormonal del sistema APUD

c. El sistema APUD

l. Generalidades

La sigla APUO, derivada del idioma inglés y popularizada de esta forma en nuestro medio al punto de no corresponder a una sigla similar en nuestro idioma, hace referencia a las células especializadas del sistema endocrino difuso que toman y descarboxilan precursores aminados.

Como células endocrinas, las células APUO contienen gránulos en su interior. Muchos de sus productos son hormonas bien conocidas como ACTH, adrenalina, glucagón, calcitonina y otros; otros de sus productos se conocen como “AGENTES HUMORALES” y su conocimiento va asociado actualmente con algunas entidades clínicas.

Las células APUO consisten en neuronas especializadas al igual que células endocrinas, por esto en algunas ocasiones se ha denominado sistema neuroendocrino difuso; también se han considerado las hormonas peptídicas como neurotransmisores modificados (5) y las células endocrinas como “paraneuronas”.

Las hormonas APUO se unen la mayoría de las veces a receptores en la membrana celular, actúan en sus efectores y modifican la acción de los mensajeros finalmente aumentando o disminuyendo determinada función.

Las células endocrinas APUO son enterocromafines, argentafines o claras argirófilas; ellas tienen un contenido aminofluorogénico; sin embargo hoy en día esta terminología de identificación celular está comenzando a variar con la aparición de las técnicas de localización celular inmunohistoquímicas; esto ha simplificado su nomenclatura, permitiendo la identificación precisa celular sobre la base de su producto específico sintetizado.

2. Sistema APUD pancreático

a. Identificación

Las células B sintetizadoras de insulina se identifican usando tinciones fuscina aldehído, pseudoisocianina o tricomotionina aldehído; estas tinciones no son específicas para insulina, sin embargo han demostrado ser de utilidad al correlacionarse con la densidad de los gránulos B y no reaccionar con los no Beta. Las células no B se han identificado con tinciones de impregnación de plata, tinción de Hellman-Hellerstron y la tinción de Grimelius: al igual que en el caso anterior tampoco hay muy buenaespecificidad.

En cuanto a las técnicas inmunohistoquímicas, algunos antisueros pueden reaccionar con componentes tisulares o presentar reacción cruzada con hormonas polipectídicas que comparten determinantes antigénicos comunes.

b. Microscopía de luz

Aunque se encuentran dispersas por los lóbulos pancreáticos, las células APUO se encuentran principalmente en la cola. Se estima un número de un millón de estas células en el páncreas, que vendría a ser del l al 3 por ciento del volumen pancreático total. Sus diámetros varían entre 100 y 200 um y son’ de forma irregular. Los islotes no están encapsulados pero ciertas cantidades de colágeno los separan de las células acinares adyacentes. Los islotes están organizados en columnas irregulares anastomosadas por los capilares vecinos. La mayoría de las células están en contacto con estos capilares y están separadas del endotelio capilar fenestrado por membrana basal y ocasionales pericitos, principalmente. La inervación colinérgica y adrenérgica entra con los vasos aferentes e inerva los islotes; parece ser que la inervación produce una modulación neurogénica de la liberación hormonal. Las células B tienden a ocupar el inferior del islote pero también se localizan en la periferia y entre los capilares. Las células B son constantes en todas las porciones del páncreas. Las células A se encuentran sobre todo en la cola, mientras que las células PP son abundantes en la cabeza. Parece ser que las células PP se originan en la porción ventral y son irrigadas por la arteria pancreaticoduodenal inferior, mientras que las A vienen de la porción dorsal y son irrigadas por las arterias esplénica y gastroduodenal. (Fig. 1).

c. Microscopía electrónica

1. Células B

Poseen núcleos redondos u ovales con prominentes nucléolos y fina cromatina dispersa. Los gránulos distintivos están rodeados de membranas lisas presentando núcleos centrales redondos, cuadrados, rectangulares, hexagonales e irregulares exhibiendo una densidad electrónica homogénea. Formas cristalinas se pueden ver cuando hay variación química o física en la estructura y almacena miento de’ la insulina. También se han encontrado en el citoplasma, gránulos pálidos que se han sugerido son gránulos inmaduros responsables por la liberación inmediata de insulina, mientras que los oscuros representan la insulina almacenada. La preproinsulina es sintetizada por el retículo endoplásmico rugoso y condensada en elementos transicionales que salen desde la cisterna terminal rugosa. Luego de un transporte microvesicular, la proinsulina es elevada a insulina y péptido C en el aparato de Golgi. Estas dos sustancias que no cocristalizan se encuentran juntas en gránulos rodeadas por membranas limitantes. Los eventos de movimiento que ocurren durante la formación del gránulo y su descarga al espacio intercelular, no son muy bien entendidos, aunque parece ser que un sistema de microtúbulos y microfilamentos activados por calcio participan en el fenómeno.

Finalmente ocurre exocitosis para la secreción de insulina,. acoplándose con una posterior pinocitosis, que da por resultado una vesícula intracelular que se degrada o recicla.

En ciertas condiciones la hiperglicemia produce una demanda aumentada de insulina y una adaptación compensatoria celular que lleva a la formación de nuevas células B, parenquimatosas.

2. Células A

Estas son las encargadas de la producción del glucagón. Los gránulos alfa poseen un núcleo interno redondo denso, y exhiben a diferencia de las células B un pequeño espacio entre el núcleo y la membrana limitante. El preproglucagón sufre un c1ivaje proteolítico pasando a glicentina, un precursor del glucagón. Los lugares intracelulares del proceso hormonal no han sido establecidos, aunque algunas pruebas inmunorreactivas con glicentina y glucagón han sugerido el espacio perinuckar y nuclear respectivamente.

3. Células D.

Estas células poseen numerosos gránulos esféricos ovales o elípticos que sintetizan somatostatina. Su producto secretorio amorfo tiene una densidad electrónica más baja que los gránulos alfa. Las células O se encuentran dispersas por todo el islote y usualmente mantienen relaciones topográficas contiguas a las células A y B. Probablemente el efecto inhibidor de la somatostatina sobre el glucagón e insulina es facilitado por interacciones célula-célula o acciones paracrinas. Parece también que son fuente de producción de GHRIH (6).

4. Células PP

Los gránulos PP son ovales o redondos, y más pequeños que los A y B, pero con densidad intermedia entre dichos gránulos. Los abundantes gránulos generalmente llenan el citoplasma. Las células PP invariablemente se encuentran en la periferia del islote. El papel metabólico de estas células no ha sido bien esclarecido.

Aparte de los gránulos, los núcleos son ovales, el retículo endoplasmático rugoso inconspicuo y las mitocondrias son comunes para todas las células. Inclusiones citoplásmicas multivesiculares con apartencia de seroide o lipofuscina se encuentran en células B adultas viejas y a veces en células A, pero rara vez en células D y PP.

5. Intervención e irrigación de los islotes

Los islotes son irrigados y compartamentalizados por unared de capilares comunicantes. Se ha postulado que existe un sistema portal insulo-acinar, el cual primero perfunde los islotes para luego alcanzar los acinos.

Las arterias intralobulares dan las ramas para los islotes. Estas arteriolas aferentes se dividen en la red capilar endocrina para luego salir como capilares eferentes exocrinos; sin embargo esto no ha sido demostrado.

En microscopía electrónica los capilares de los islotes tienen numerosas fenestraciones, y las células endoteliales se unen entre sí de diversas maneras. Esta permeabilidad capilar especial es responsable de las rapidísimas respuestas pancreáticas a los estímulos sanguíneos.

En cuanto a la intervención, se han visto terminales coIinérgicas y adrenérgicas rodeando los islotes y los espacios perivasculares. Sin embargo, algunos experimentos con islotes aislados indican que la inervación no es indispensable para la función insular; la influencia neuronal está más asociada con la modulación neurogénica de la liberación hormonal.

6. Complejos de unión y comunicación insular

Existen varias formas de unión entre las células APUO pancreáticas. Los desmosomas se reconocen como condensaciones focales de material extracelular entre las membranas celulares adyacentes, con una acumulación densa de tonofilamentos orientados hacia la porción interna; su función es la adhesión célula-célula. En otras se encuentran las uniones de fusión, que promueven la adhesión celular y restringen la difusión extracelular. También están las uniones de brecha que dejan espacios intercelulares de 20 a 40 A, que permiten el paso de iones y moléculas de menos de mil Oaltons. Se ha sugerido la existencia de receptores especiales en las superficies enfrentadas que ejercerían funciones metabólicas localizadas. También se ha demostrado que el número y tamaño de las uniones de brecha de las células B es proporcional a su actividad secretora. Hay comunicación activa intercelular por medio de estos complejos de unión, siendo ésta sincronizada.

III. Biodinamica hormonal del sistema apud pancreatico

A continuación analizaremos de una forma discriminada las sustancias hormonales que son, o se piensa son producidas por el páncreas humano, o tienen relación con la patología APDO pancreática en sus aspectos bioquímicos, funcionales y farmacológicos. Antes de iniciar nuestro análisis, nos parece importante explicar algo sobre el mecanismo de acción hormonal.

Las hormonas péptidas que generalmente circulan en estado libre, se acomodan en receptores específicos en la pared celular; a través de alguna clase de trasductor activan la adenilciclasa ligada a la membrana celular, la cual cataliza la conversión de ATP en AMP cíclico. Por medio de la fosfodiesterasa el AMP cíclico pasa a 3,5 AMP cíclico, el cual actúa como un segundo mensajero.

Las hormonas esteroideas traspasan la membrana celular activamente llegando al núcleo, donde ejercen su acción a nivel del operón con la final producción de RNA. La teoría de los segundos mensajeros inicialmente mencionada parece ser la más aplicable para las hormonas
APUO.

A. Insulina

Esta sustancia marcó un mito al relacionarse con el comienzo de la endocrinología moderna. FREOERICK BANTING y CHARLES BEST, después de numerosos trabajos, mencionaron en agosto de 1921 la palabra isletina; posteriormente Mc LEOO insistió en que la secreción interna del páncreas debía llamarse insulina (7), nombre acuñado en 1909 por MEYER para una hipotética hormona producida en los islotes.

l. Síntesis

En 1967 STEINER y OYER mostraron que la insulina era sintetizada en la fracción microsómica de las células B como una larga cadena única de polipéptidos; esta molécula, la proinsulina, es transportada al aparato de Golgi celular, donde es almacenada en gránulos secretores. Luego es acortada a una molécula de doble cadena por un proceso proteolítico que remueve la porción central o cadena C (péptido C) de la molécula y deja un polipéptido de 21 aminoácidos o cadena A conectado a otro de 30 aminoácidos o cadena B por uniones disulfuro. Se piensa que el péptido de conexión opera durante el proceso de síntesis de la insulina para asegurar una adecuada alineación de los aminoácidos con enlace de azufre. En el momento de la secreción de la insulina, la proinsuIina, el péptido C, y la molécula de insulina de doble cadena son liberados en la sangre. Las insulinas de doble cadena son liberadas en la sangre. La insulina parece ser el único miembro de este trío que ejerce actividad biológica importante, aunque la cadena C es liberada en una cantidad equimolar. Ni la proinsulina, ni el péptido C tienen acciones biológicas que sustituyan cuantitativamente a la insulina, o actúen como antagonistas de la misma. En el estado de ayuno, cuando la secreción de insulina es mínima, la cantidad de proinsulina circulante es casi igual a la de la insulina. Sin embargo cuando existe un poderoso estímulo para la secreción de insulina, se segrega mucha más hormona que precursor. Es probable que el precursor no se degrade a insulina de una forma importante en el músculo o tejido graso, pero sí en el riñón. En cada una de las 80 a 100 células B que hay en cada islote se organiza la síntesis de insulina necesaria para liberar, en lapsos de 60 a 90 segundos (8) (Fig. 2).

2. Fisiología

La glucosa y la hormona del crecimiento son los principales estímulos para la producción de insulina; el glucagón y las catecolaminas, algunas de las sustancias contrarreguladoras, inhiben a la insulina.

La insulina ejerce su efecto principal sobre los sustratos básicos de la dieta; una de las teorías del mecanismo de acción de la insulina es que ésta permeabiliza las membranas a la glucosa, siendo ésta fosforilada a glucosa 6-fosfato.Esta última se puede convertir en glucosa libre más fosfato, formar glicógeno, formar lactato, piruvato y ATP, entrar en el ciclo de las pentosas, formar mucopolisacáridos o polisacáridos; de todas, las vías más utilizadas son las glicólisis y la glicogenogénesis. En otras palabras, al facilitar la fosforilación de la glucosa, la insulina desencadena todo el metabolismo glicídico. Sobre las grasas ejerce efectos lipogénicos y antilipolíticos. En el tejido muscular y otros, estimula la captación de aminoácidos con la subsiguiente síntesis proteica; también es conocido su efecto sobre el potasio, consistente en su paso por la membrana celular, aumentando su concentración intracelular y repolarizando las membranas.

En resumen, la insulina es una hormona anabólica que favorece la formación de glicógeno, grasas neutras y proteínas, pero principalmente favorece la utilización de la glucosa, para que por medio de la glicólisis anaeróbica y del ciclo del ácido cítrico origine ATP y calor.