Autoinmunidad tiroidea: Investigación Médica Colombiana

Quiero participar a usted del hallazgo reciente de un importante antecedente científico para la investigación médica colombiana en cabeza del doctor Efraím Otero-Ruiz.

El doctor Otero, conocido endocrinólogo, exdirector de Colciencias, expresidente de la Academia Nacional de Medicina y actual presidente de la Sociedad Colombiana de Historia de la Medicina, se formó en los Estados Unidos con varios de los pioneros de la medicina nuclear. Entre sus primeras publicaciones encontré la que se titula Neutralization of human serum and pituitary thyrotropic fractions with antisera to bovine pituitary thyrotropin. A ésta el doctor Otero se refiere en su reciente libro “La Medicina Nuclear: temprana historia y reminiscencias personales” (2002) como el resultado de su estandarización de un ensayo biológico para la TSH en el ratón en los siguientes términos:

“Debía yo preparar y sangrar dos a cuatro veces entre 50 y 60 ratones diarios con un método que, además de lo tedioso, tenía la incertidumbre de la respuesta biológica. Además tuve que viajar durante un mes a Boston, al laboratorio del doctor Jacob Furth (uno de los más notables biólogos experimentales de la primera mitad del siglo) quien a la sazón dirigía a Jimmy Fund. o sea la parte de investigación de cáncer del Children’s Hospital, donde en años recientes ha trabajado y se ha hecho famoso mi amigo Edmond Yunis. Fui allí a aprender la delicadísima hipofisectomía en el ratón, para poder tener ratones desprovistos de su TSH endógena. Yo llegué a poder practicar, si acaso, una o dos hipofisectomías cada 10 minutos; mientras que una biólogo de la China, quien me enseñó la técnica, operaba exactamente un ratón cada minuto!

Sin embargo, mucho nos entusiasmó el darnos cuenta por primera vez de la existencia del estimulador tiroideo de larga acción o LATS (hoy se sabe que es una de las inmunoglobulinas tiroestimulantes que se producen anormalmente en la enfermedad de Graves, reconocida como entidad autoinmune) y la posibilidad que teníamos de neutralizarlo con anticuerpos, lo que fue motivo de un trabajo que publicamos con Werner, William Bates y la doctora Beatrice Seegal en la revista Nature”.

Después de leer atentamente el artículo de Nature citado se pueden extractar los siguientes conceptos reportados por el ilustre grupo de científicos:

1. El antecedente de Hayashida y Li (1959) sobre la especificidad (de especie) de los antisueros contra la hormona pituitaria de crecimiento, en los cuales se vio a través de experimentos de neutralización, que los antisueros contra la hormona de crecimiento humana inhibían la hormona de crecimiento de simios pero no de las otras especies.
2. El antecedente de Werner (1938) en el que mostró, en oposición a los anteriores resultados, que los antisueros antitirotropina no eran especie específicos.
3. Que en manos de Werner, Otero, Seegal y Bates (1960), sueros de conejo antitirotropina bovina neutralizaban la actividad tirotrópica de fracciones preparadas a partir de pituitarias humanas incluyendo a un paciente con enfermedad de Graves, así como a un paciente eutiroideo.
4. Que la naturaleza del material con actividad tirotrópica presente en el suero humano, especialmente en la enfermedad de Graves, no había podido ser identificada como correspondiente a la tirotropina o había sido identificada como de tirotropina anormal.
5. Que el grupo de McKenzie, en comunicación personal y no impresa, mostraba en esos días que el material en sueros hipertiroideos podía causar activación histológica de glándulas tiroides murinas, un aumento de captación de 13,I, así como un aumento en el nivel de proteínas yodadas, lo cual sugería, según ellos, que el material activo en esos sueros era una tirotropina.
6. Werner, Seegal y Bates proponen que el retraso de la activación tiroidea por estos sueros implica que este factor sérico no es tirotropina sino que actúa indirectamente sobre la liberación de la tirotropina murina.
7. Estos experimentos revelaron que el efecto tirotrópico de las sustancias activadoras de la tiroides presentes en sueros normales e hipertiroideos podía ser igualmente neutralizado por sueros antitirotrópicos.

Como estos sueros antitirotrópicos contenían esencialmente fracciones globulínicas, podemos concluir a posteriori que, en efecto, los trabajos del doctor Otero en la Universidad de Columbia en Nueva York en el invierno de 1959 fueron pioneros en la definición de factores y mecanismos autoinmunes de la patología humana incluyendo la puesta en evidencia de una posible red idiotípica que hacía intervenir especificidades anticuerpo-anticuerpo que, aunque xenogénicas, estaban dirigidas probablemente contra las regiones hipervariables de los anticuerpos antitiroideos dada la ausencia de especificidad de especie de sus preparaciones.

El doctor Otero, en estos términos, se convierte en importante precursor de la inmunología y de la reumatología colombianas, y aun mundiales, si nos atenemos al aval implícito que le confirió la revista Nature al publicar el artículo que resultó de sus experimentos en el grupo del doctor Sydney Werner.

Para sustentar esta apreciación relaciono a continuación, en orden cronológico, una selección de los principales eventos precursores del concepto de la autoinmunidad en el siglo XX previos a la publicación del artículo en el que participó el doctor Otero:

1901	Ehrlich P, Morgenroth J. Zytotoxine Als Antikörper. Berl klin Wochenschr 38:251-260. 1904 Donath J, ______ Landsteiner K. Über paroxysmale hämoglobinurie. Münch Med Wochenschr 51:1590-1601.
1933	Rivers TN, Sprunt DH y Berry GP. Experimental allergic encephalomyelitis. J Exp Med 58: 39-54.
1938	Dameshek W y Schwartz So. On the pathogenesis of hemolytic anemia. N Engl J Med 218: 75-82.
1945	Coombs RA, Mourant AE y Race RR. A new test for the detection of weak and incomplete Rh agglutinins. Br J Exp Pathol 26: 255-266.
1950	Haserick JR, Lewis LA y Bortz DB. Blood factor in acute disseminated lupus erythematosus. 1. Determination of gamma globulin as a specific plasma fraction. Am J Med Sciences 219: 660-663.
1951	Harrington WJ, Minnich V, Hollingsworth JW y col. Demostration of a thrombocytopenic factor in the blood of patients with thrombocytopenic purpura. / Lab Clin Med 38: 1-12.
1953	Billingham RE, Brent L, Medawar PB. “Actively acquired tolerance” of foreing cells. Nature 173: 603-606.
1954	Miescher P, Fauconnet L. L’absorption du facteur LE par les noyaux cellulaires isolés. Experientia 10: ______ 252-263.
1956	Rose NR, Witebsky E. Studies on organ specificity. V. Changes in the thyroid glands of rabbits following ______ active immunizations with rabbit thyroid extracts. JImmunol 76: 417-427. 1956
1956	Adams DD y Purves HD. Abnormal responses in the assay of thyrotropin. Proc Univ Ont Med School34: 11-12.
1956	Roitt IM, Doniach D, Campbell PN y col. Autoantibodies in Hashimoto’s disease (lympha-denoid goiter). Lancet 2: 820-821.
1956	Mackay IR, Taft LI, Cowling EC. Lupoid hepatitis. Lancet 2: 1323-1326.
1957	Burnet FM. The clonal selection theory of acquired immunity. Cambridge University Press, Londres.
1957	Witebsky E, Rose NR, Terplan K y col. Chronic thyroiditis and autoimmunisation. JAMA 164: 1439-1447.
1958	Mackay IR, Gajdusek DC. An “autoimmune” reaction against human tissue antigens in certain acute and ______ chronic diseases II. Clinical correlations. Arch Intern Med 101: 30-37

Como se puede ver, después de los trabajos pioneros en el modelo humano de los grupos de Haserick, de Harrington, de Roitt y de Mackay sigue, a nivel mundial, el de Werner, Otero. Seegal y Bates como precursores de toda la reumatología científica en lo que atañe al tema de la autoinmunidad. Un logro importante y, creo, desconocido, de uno de los investigadores más prestigiosos de nuestro país. Aunque para ese entonces yo ya me había trasladado a la Universidad de California, en Berkeley, en el artículo publicado al año siguiente, Werner, Seegal y Osserman (9) también me dan el reconocimiento por sus hallazgos, como puede verse en la Figura 2 de este artículo.

REFERENCIAS

1. Werner, SC: The thyroid, a fundamental and clinical text. Harper Publ. New York, 1955.
2. Werner, SC. Spooner M: A new and simple test for hyperthyroidism employing L-triiodothyronine and the twenty-four hour 131I uptake method. Bull NY Acad Med 31:137-145, 1955.
3. Adams DD, Purves HD: A new method of assay for thyrotropic hormone. Endocrinology 57:17-24, 1955.
4. McKenzie JM: The bioassay of thyrotropin in serum. Endocrinology 63:372-381, 1958.
5. Otero-Ruiz, E: La medicina nuclear. Temprana historia y reminiscencias personales. Ed. Kimpres, Bogotá, 2002.
6. Gómez-Gutiérrez A: Del macroscopio al microscopio – Historia de la medicina científica (con prólogo de Efraím Otero-Ruiz). Ed. Javegraf, Bogotá, 2002.
7. Werner SC, Otero-Ruiz E, Seegal B, Bates RW: Neutralization of human serum and pituitary thyrotropic fractions with antisera to bovine pituitary thirotropin. Nature 185(4711): 472-473, 1960.
8. Gómez, A: Investigación médica colombiana. Acta Médica Colombiana 27(6):441-443, 2002.
9. Werner SC, Seegal BC, Osserman EF: Immunologic and biologic characterization of antisera to beef thyrotropin preparations. J Clin Invest 40(1):92-104, 1961.