Factores hereditarios, oncogenes y genes supresores tumorales

Ciertos síndromes hereditarios raros pueden asociarse con cánceres papilares o foliculares. Tal es el caso de la poliposis adenomatosa familiar o síndrome de Gardner, existiendo un riesgo 160 veces mayor de desarrollar carcinomas papilares, especialmente en mujeres menores de 35 años.

Otros casos hereditarios con tumores tiroideos benignos y malignos asociados son los hamartomas múltiples (Enfermedad de Cowden), en el síndrome de Peutz-Jeghers (poliposis intestinal familiar) y en el de ataxia-telangiectasia (13).

Los pacientes con tiroiditis de Hashimoto presentan un riesgo 67 a 80 veces superior al de la población en general para el desarrollo de este tipo de neoplasia. En carcinomas medulares de tipo familiar se hallan mutaciones en diferentes exones del protooncogén RET del cromosoma 10 y que lo convierten en un gen con actividad oncogénica.

Entre 3 y 33% de los carcinomas papilares sin antecedentes de irradiación y entre el 60 y 80% de los irradiados presentan reordenamientos en el oncogén RET/ PTC y, con menor frecuencia en los NTRK, RAS y GSP.

Mutaciones puntuales inactivadoras de al menos dos oncogenes supresores (p53 y gen del retinoblastoma, Rb) se han hallado con mucha frecuencia en los carcinomas anaplásicos y, en cambio, son raras en las células de los carcinomas diferenciados, incluso en los que coexisten con los indiferenciados en la misma glándula (14).

La base biológica molecular del cáncer de tiroi­des originado en los folículos (el bien diferenciado) es la activación de las tirocinasas intracelulares, es decir de las vías MAPK y PI3K, a través de mutaciones genéticas somáticas o reacomodaciones genéticas.

En los pobremente diferenciados (insulares) y en los indiferenciados (anaplásicos), se acumulan las alteraciones genopoyéticas vistas en los bien diferenciados aunque también se pueden observar nuevas mutaciones.

Los medulares (originados en las células C), se activa la RET cinasa, a través mutaciones de la RET germinal o de mutaciones de la RET o de la RAS. Gracias a este conocimiento, se han desarrollado compuestos quimioterápicos para el tratamiento del cáncer tiroideo (15). (Vea también: Tipos histológicos de cáncer tiroideo)

Estudios colombianos

En nuestro medio se encuentran estudios recientes con información proveniente de varias zonas del país, concentrados en temas como epidemiología, cirugía y patología de este tumor (16). El cáncer de tiroides en Colombia tiene una incidencia calculada en 2008 de 7,9 por 100.000 para mujeres y de 0,8 por 100.000 para hombres (8).

Entre 2003 y 2007 se presentaron 1.145 casos nuevos en el Instituto Nacional de Cancerología, que fueron clasificados por su tipo histopatológico en relación con la frecuencia, así: papilar (88%), folicular (3%), medular (3%), de células de Hürthle (1%), anaplásico (1%) y otros, o no clasificados (4%).

Es decir, un porcentaje mayor de casos de carcinoma papilar y un poco menor de los demás, en comparación con los promedios mundiales.

Se calcula que anualmente aparecen 1.600 casos nue­vos en Colombia (7). Grupos de universidades en Bogotá (Javeriana, La Sabana) y Medellín (Pontificia Bolivariana) se han preocupado por las técnicas quirúrgicas, y también han realizado metaanálisis sobre varios aspectos de este cáncer (10, 17-24).

Un reciente estudio de costo-beneficio favorece la realización de tiroidectomías totales sobre hemitiroidectomías en neoplasias foliculares, excepto en casos de alto riesgo de hipoparatirodismo residual o de lesión del nervio recurrente laríngeo (17).

En concordancia con la tendencia observada en las últimas décadas, de hacer tiroidectomías oncológicas (o citorredución quirúrgica agresiva) en casos de carcinoma papilar, porque a pesar de su buen pronóstico, se trata de cánceres que a menudo tienen origen multicéntrico, con un número no despreciable de recidivas en casos de hemitiroidectomía, y en una cuarta parte de los casos, con variantes histológicas agresivas.

La experiencia del grupo multidisciplinario de la Fundación Cardioinfantil de Bogotá, con cerca de medio millar de casos, justificó estas tiroidectomías oncológicas (que incluían en muchos casos vaciamientos centrales y laterales), por la presencia de los factores antes mencionados y en un número de casos, la falta de un adecuado seguimiento de los pacientes (11).

Tratamiento

En caso de un diagnóstico positivo, está indi­cada la cirugía, pero se sigue discutiendo qué tan agresiva debe ser en los casos de neoplasia bien diferenciada, que como decíamos es la variedad menos peligrosa y afortunadamente, la más común.

Por ejemplo, se puede hacer una lobectomía para confirmar la patología de manera indiscutible, caso usual como decíamos en nódulos foliculares.

Una publicación de la ALT (Asociación Latinoamericana de Tiroides), aunque es clara en la recomendación de la tiroidectomía, es partidaria de conductas menos agresivas (teniendo en cuenta su buen pronóstico y la posibilidad de complicaciones nada deseables como la parálisis del recurrente laríngeo, hipopa­ratiroidismo posquirúrgico, hipotiroidismo, tetania transitoria, infección o formación de queloides), pero eso sí con seguimiento rutinario del paciente, para confirmar su evolución (25-27).

El problema es que no es lo mismo un paciente con cáncer de tiroides, operado en grandes capitales con disponibilidad de tecnología diagnóstica de punta, citólogos y cirujanos de cuello experimentados, que el caso intervenido en ciudades intermedias o más pequeñas. Los errores diagnósticos son mayores, al igual que las complicaciones de la tiroidectomía (Tabla 1).

Tabla 1. Estratificación de variables de riesgo con influencia en la recurrencia y en la mortalidad por cáncer *

Factores predictores de alto riesgo	Predictores de riesgo moderado a bajo
Edad < 15 o > 45 años	Edad entre 15 a 45 años
Sexo masculino	Sexo femenino
Historia familiar de cáncer de tiroides	No hay historia familiar
Tumor >4 cm de diámetro	Tumor <4 cm de diámetro
Enfermedad bilateral	Enfermedad Unilateral
Extensión extratiroidea	No hay extensión extratiroidea
Invasión vascular presente **	Invasión vascular ausente
Adenopatías metastásicas cervicales o mediastinales	No hay adenopatías metastásicas
Ciertos subtipos: células de Hürthle, células altas o columnares, esclerosis difusa, variantes insulares	Carcinoma papilar encapsulado, microcarcinoma papilar, carcinoma papilar quístico
Atipia nuclear marcada, necrosis tumoral e invasión vascular	No se ven estos cambios
Tumor o metástasis que no concentran yodo radiactivo, o lo hacen escasamente	Tumor o metástasis que concentran bien el yodo radiactivo
Metástasis a distancia	No hay metástasis a distancia

* Las variables en relación con el paciente van en letra itálica. Las demás variables se relacionan con el tumor propiamente dicho.
** La invasión vascular se ve tanto en cánceres papilares como foliculares.

Aunque es frecuente que el cáncer papilar in­vada los ganglios cervicales, también puede ocurrir que haya metástasis pulmonares u óseas, e incluso a otros órganos, aunque menos frecuentemente.

En caso de metástasis en ganglios linfáticos cervi­cales recurrentes o persistentes en pacientes con carcinoma bien diferenciado, la ATA recomienda tiroidectomía total (por la multicentricidad del tumor) con vaciamiento radical de cuello (en algunos casos bilateral e incluso con vaciamiento de mediastino anterior), seguimiento activo de los casos, ablación con yodo radiactivo, radioterapia externa o resec­ción con procedimientos mínimamente invasivos, teniendo en cuenta la agresividad biológica del tumor (25).

Un interesante estudio comprueba lo que se conoce desde hace años, que la experiencia del cirujano conlleva una resección adecuada para las necesidades del paciente, a menos complicaciones y a mejor pronóstico.

En el artículo se concluye que estos mejores resultados se obtienen con cirujanos que hacen al menos 30 tiroidectomías cuando son casos sin metástasis. En casos más avanzados se requieren cirujanos que realicen al menos 50 tiroidectomías (28).

Una sociedad científica española publicó unas guías en las que –al igual que los especialistas de América Latina– recomiendan cirugías más conservadoras en microcarcinomas o en tumores de menos de 2 cm, tratando de evitar el uso de ablaciones posteriores con radioyodo (29).

Otros insisten en que hay que valorar la situación de cada paciente, pues hay casos en que no conviene ser tan agresivos en la terapéutica. Sin embargo, parece haber más partidarios de las tiroidectomías totales con vaciamientos de cuello, en momentos en que la incidencia de cáncer diferenciado de tiroides está aumentando a nivel mundial.

Se ha concluido que el uso del ultrasonido y de la ACAF tienen que ver con la mayor cantidad de diagnósticos (30); en otro estudio se habla de que la triplicación de diagnósticos de carcinoma papilar realizados en personas mayores se debe al acceso a servicios de atención médica de calidad, donde se logran más y mejores diagnósticos (31).

Un grupo multidisciplinario de la Universidad del Cauca presentó un análisis de su casuística local en un estudio retrospectivo de tiroidectomía; también una revisión sistemática de la situación en Suramérica y en Colombia.

Estas dos publicacio­nes contribuyen a la ya creciente literatura médica nacional sobre el tema (32,33). Estos autores se preguntan por qué en su casuística los microcarcino­mas papilares se han triplicado en incidencia, no así los más grandes –excepción hecha de ocasionales series de otros países– o con histología diferente.

¿Obedece esto a que el Departamento del Cauca ha sido una región con un 80% de bocio endémico, y ahora –corregido este– es una población que tiene una ingesta excesiva de yodo? ¿Será que la mayor cobertura de salud de su población o el acceso a mejores tecnologías permiten un mayor número de diagnósticos? ¿Tienen que ver los factores genéti­cos?

Probablemente se trate de la suma de estos factores, hecho no demasiado preocupante porque los carcinomas ocultos, pequeños por definición, no requieren un tratamiento agresivo. Pero no hay que olvidar que aunque la mortalidad es escasa en los pacientes que presentan estos “cánceres buenos”, la morbilidad no lo es tanto y la ansiedad de estos enfermos es mucha.