Revisión de Tema: Conceptos Actuales Sobre Nefropatía Diabética

Germán Durán Avendaño1, Germán Gamarra Hernández2, Alfredo Jácome3

Resumen

La enfermedad renal del diabético –o nefropatía diabética– es una de las causas más importantes de mortalidad, de enfermedad renal terminal, de terapia de suplencia renal (diálisis y trasplante) y se asocia con una mala calidad de vida. Por lo general el paciente involucrado padece diabetes mellitus por más de 10 años, presenta micro o macroalbuminuria antes de desarrollar una disminución de la filtración glomerular, muestras signos característicos en el estudio de la biopsia renal y puede presentar signos clínicos de daño en otros órganos como en la retina o en los nervios periféricos.

Actualmente la nefropatía diabética se diagnostica de una manera precoz por medio de tamizajes anuales de microalbuminuria y determinaciones de creatinina sérica en los diabéticos, renoprotección con inhibidores del sistema renina-­angiotensina-­aldosterona, tratamiento de la hipertensión arterial y control de la glicemia a largo plazo, además de los enfoques característicos en la educación del diabético, programas de ejercicio físico, manejo nutricional con dietas balanceadas y fraccionadas, reducción de azúcares refinados, reducción de la ingesta de sodio, de proteínas –o intercambio de algunas de estas por proteínas de origen vegetal– e insulinoterapia –a menudo con un régimen intensivo– para control adecuado de la glicemia.

Palabra clave: Diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, enfermedad renal terminal, nefropatía diabética, insulina, inhibidores de la ECA, sistema renina-­angiotensina-­aldosterona, antagonistas del receptor de angiotensina II, bloqueadores de la renina, estatinas, terapia de suplencia renal.

Current Concepts on Diabetic Nephropathy

Abstract

Diabetic kidney disease, or diabetic nephropathy, is a most important cause of mortality in endstage renal disease, renal substitution therapy (dialysis and transplantation) and is associated with poor quality of life. Usually, the patient presents diabetes mellitus for over 10 years, with micro or microalbuminuria before developing a decrease in glomerular filtration, showing characteristic findings in the study of renal biopsy. They also may have clinical signs of dramage to other organs such as the retina or peripheral nerves. Currently, early diagnosis is made through annual screening of microalbuminuria and of serum creatinine levels in known diabetics. Nephroprotection with inhibitors of the renin-­angiotensin-­aldosterone system, treatment of high blood pressure and glycemic control in the long term, besides the characteristic approaches of diabetic education, exercise programs, nutritional management with balanced and fractionated diets, reducing refined sugars, sodium proteins or exchanging some of them for vegetal proteins. Insulin therapy is necessary, often with an intensive regime for adequate glycemic control.

Key words: Diabetes mellitus, chronic renal disease, end stage renal disease, diabetic nephropathy, insulin, ACE inhibitors, angiotensin II receptor blockers, renin antagonists, statins, renal substitution therapy.

Introducción

La Nefropatía Diabética (ND) es la causa principal de insuficencia renal en el mundo y el productor
más fuerte de mortalidad en los pacientes con Diabetes Mellitus (DM). La tasa anual de mortalidad es del 20% aproximadamente. La epidemia global de obesidad –en particular en América Latina y entre los hispanos que viven en los Estados Unidos– conduce a una mayor incidencia de DM tipo 2, y por ende, de ND. Por esta razón se ha revisado el tema –pero no de manera exhaustiva– aunque arroja nuevos conceptos en este campo, especialmente en lo relacionado con las nuevas terapias.

Fisiopatología

La ND es una enfermedad que involucra genes e interacciones ambientales. El control estricto de la glucosa significativamente disminuye su incidencia lo que indica que las alteraciones metabólicas inducidas por la hiperglicemia, incluyendo los cambios en la utilización de la energía y la disfunción mitocondrial, juegan un papel crítico en la iniciación de la enfermedad. El control de la hipertensión arterial (HTA), especialmente con medicamentos que inhiben el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), es efectivo para retardar la progresión de la enfermedad. Mientras que la ND se considera una complicación microvascular de la DM, la evidencia creciente indica que la pérdida de podocitos y la disfunción epitelial juegan un papel importante. La inflamación, hipertrofia de las células, y la desdiferenciación (proceso que hace que una célula diferenciada pueda “volver” a un estado menos diferenciado dentro de su mismo linaje) por la activación de las vías clásicas de la regeneración, contribuyen aún más a la progresión de la enfermedad (1).

El medio metabólico alterado (hiperglicemia, hiperlipidemia, y resistencia a la insulina) da inicio a la ND (Figura 1). De hecho, estudios muy conocidos como el DCCT (Estudio del Control de la Diabetes y de sus Complicaciones) establecieron que el control estricto de la glucosa, o sea, bajando el nivel de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) hasta un 7%, frente al 9% inicial, reduce el desarrollo de la ND en más del 50% en los pacientes con Diabetes Mellitus tipo 1 (DM 1) (2,3).

Los grandes ensayos clínicos recientes (ACCORD, VADT, ADVANCE) no mostraron sin embargo un beneficio estadísticamente significativo por la reducción reducción de la HbA1c a menos del 7% en los pacientes con DM tipo 2 (DM 2) (4). Estos resultados –aunque inesperados– indican que la hiperglicemia desempeña un papel crítico en la iniciación de la ND, pero que su papel en el control de la progresión necesita ser mejor definido. Un problema en la interpretación puede ser que los pacientes con DM 2 podrían haber experimentado años de alteraciones metabólicas antes de ser diagnosticados con diabetes, lo que puede contribuir a la aparición de la ND, incluso antes de recibir el diagnóstico de DM 2 (4-­6). Esto se ha llamado “memoria metabólica“.

El aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS, sigla en inglés), que contienen tanto radicales de oxígeno como otros que pueden fácilmente convertirse en radicales libres, y –entre el primer grupo– la generación de superóxido por las mitocondrias disfuncionales en la diabetes, ha sido postulado como el evento iniciador primario en el desarrollo de las complicaciones diabéticas (7,8). Hay dos sitios principales dentro de la mitocondria, donde puede ocurrir una fuga de electrones para producir superóxido, a saber, NADH deshidrogenasa (complejo I) y el complejo III (9). Limitar esta generación y los antioxidantes ROS ha sido muy eficaz en la reducción del desarrollode la ND en diferentes modelos animales (10). Infortunadamente, los efectos beneficiosos de los antioxidantesno se han traducido en éxito terapéutico para los pacientes (11).

En la ND temprana (alteraciones producidas en el riñón cuando su glicemia filtrada persiste en 200 microgramos/minuto o en una muestra parcial de orina), la relación de albúmina con la creatinina excretada en ese mismo día pasa de 30 miligramos de albuminuria, siendo este el tope para el hombre en condiciones normales, y 20 miligramos el tope para una mujer en condiciones normales. En un comienzo hay hiperfiltración y luego se normaliza. Cuando pasa de 30 miligramos se denominaría microalbuminuria y cuando se excede de los 500 miligramos ya se denomina proteinuria (o ma-­croalbuminuria), y se presenta disminución de la filtración glomerular. Un paciente con mas de 500miligramos/24 horas tiene ND.

Epidemiología

Las estadísticas de pacientes con ND oscilanentre el 30 y el 50% de la población en diálisis. Se
trata de diabéticos a quienes les ha progresado sunefropatía y en Colombia tenemos 500 pacientes por millón de habitantes. En los Estados Unidos, Japón y en los países avanzados, son 1.300 personas por millón de habitantes en terapias de reemplazo de la función renal, vale decir en diálisis. En los Estados Unidos, alrededor de 200.000 pacientes reciben atención por Falla Renal Terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) debido a ND, con 50.000 nuevos pacientes que inician diálisis cada año (1).
La retinopatía va de la mano de la ND (“la retina es el espejo del riñón”). Actualmente sabemos que casi todo diabético desarrolla retinopatía y neuropatía con el tiempo, pero solo el 30-40% de pacientes con DM 1 y entre 15-20% de aquelloscon DM 2 llegan a tener ND después de 20 años de sufrir la enfermedad. Sin embargo, el número de casos observados en DM 2 es considerablemente mayor, ya que esta forma de DM es mucho más común que la DM 1.

Patología

Paul Kimmelstiel (1900-1970) y Clifford Wilson (1906-­1997) describieron por primera vez la enfermedad de Kimmelstiel-Wilson, glomerulosclerosis nodular intercapilar o glomerulohialinosis, lesión patognomónica de la ND, aunque la más común es la glomerulosclerosis difusa. La glomerulosclerosis nodular puede cursar clínicamente como un síndrome nefrótico (Figura 1 )(12). La hipertrofia y proliferación celulares hacen que a menudo losriñones de los pacientes con ND estén aumentados de tamaño.

El comité de investigación de la sociedad de Patología Renal comisionó a patólogos americanos y europeos expertos en el tema, para que hicieran una clasificación de los cambios histopatológicos observados en nefropatía diabética. Aunque ellos reconocen que los cambios túbulo-­intersticiales y vasculares son también importantes y por sí solos pueden llevar a IRC, les parece más significativo hacer la clasificación basados en las lesiones glomerulares. Así ellos propusieron 4 clases: Una primera, en que se observa engrosamiento de la membrana basal. La segunda incluye expansión del mesangio. En la tercera se pueden observar lesiones de Kimmelstiel–Wilson y ya en la cuarta, glomérulo-­esclerosis global. El problema consiste en la falta de correlación con la clínica y con el pronóstico de la enfermedad.

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1 MD, Internista-­Nefrólogo, Asociación Médica de los Andes. Miembro de Número de la Asociación Colombiana de Nefrología y Miembro Correspondiente, Academia Nacional de Medicina, Bogotá.
2 MD, MSc. Internista-­Nefrólogo, Profesor Titular, Universidad Industrial de Santander. Miembro de Número, Academia Nacional de Medicina.
3 MD, FACP. Internista-­Endocrinólogo. Miembro Honorario, Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo, Miembro de Número, Academia Nacional de Medicina, Bogotá.