La Retina en la Esquizofrenia (Parte II)

Retina en la Esquizofrenia

Miami. Los pacientes con esquizofrenia padecen de retinopatía que se traduce en trastornos de percepción y en la elaboración visual psicocognitiva consiguiente. La deficiencia en estos pacientes en el contenido cerebral de ácidos grasos omega 3 se extiende a la retina, y se puede complicar con la administración de ciertos neurolépticos anti-sicóticos, aunque bien estos reviertan las anomalías en los fosfolípidos de sus membranas eritrocitarias y neuronales.

ÁCIDOS GRASOS OMEGA 3 (AGO3): Poseen doble enlace C=C en la posición omega-3 en la configuración cis. Los más importantes son el ácido alfa-linoleico (ALA), el ácido eicosapentanoico (AEP) y el ácido docosahexanoico (ADH). Los AGO3 son nutrientes esenciales que deben obtenerse por la alimentación, sin embargo del ALA pueden derivarse el EPA y el DHA. La ingestión de AGO 3 es necesaria para el desarrollo y es beneficiosa en la prevención de la enfermedad cardiovascular y cáncer, dos frutos de la senescencia. En contraste, los AGO6 (ácido gamma linoleico y araquidónico) que sirven de base para la síntesis de eicosanoides tales como las prostaglandinas, los leucotrienos y tromboxanos, son pro-inflamatorios. La proporción ideal de AGO6 a AGO 3 es de 5 a 1. La dieta occidental es típica pro-infamatoria en proporción de 50 a 1. La mejor fuente de AGO 3 la constituye los pescados de contenido graso alto como el salmón, las anchoas, las sardinas y el atún tipo albacore del Pacifico, pero también son ricos en AGO3 las nueces y el aceite de linaza. Una palabra de precaución: el consumo excesivo de estos pescados en niños o en mujeres embarazadas puede predisponer a intoxicación con mercurio o dioxinas. Un buen numero de manufactureros eliminan las substancias toxicas que se acumulan en estos peces por medio de destilación molecular.

Los AGO 3 forman 8% del cerebro y como tal son promotores del crecimiento y mantenimiento neuronal, en particular fortificando las vainas de mielina. En 1999 el doctor Andrew Stoll y sus colegas de la Universidad de Harvard, encontraron que la administración de AGO3 era terapéutica en pacientes con enfermedad afectiva bipolar. Este estudio fomento el uso subsiguiente de AGO3 en el tratamiento, si bien extraoficial, de otras enfermedades psiquiátricas incluyendo la esquizofrenia, y en la prevención de la enfermedad de Alzheimer y de la degeneración macular. Los AGO 3 parecen prevenir la atrofia cerebral secundaria que se observa en la psicosis crónica y en la demencia, antagonizando el mecanismo de neuro-degeneracion postinflamatoria.

BASES NEUROBIOLOGICAS DE LA ACCION BENEFICA DEL ACIDO DECOSAHEXANOICO (ADH): El ADH que se deriva del hígado y se transporta a la retina a través de la membrana coriocapilar, es el precursor del agente neuroprotector antioxidante Neuroprotectina D1 (NPD1) (Figura 1). Este agente inhibe la inducción de genes pro inflamatorios y apoptóticos reactivos a la oxidación celular, la ultima causada por luz intensa y las tensiones elevadas de oxigeno en la interfase celular-capilar retiniana. La peroxidación del ADH que hace parte de los fosfolipidos que conforman los islotes lipoproteicos de la membrana celular de la retina, y del sistema nervioso central (‘lipid rafts”), disminuye la fluidez o plasticidad reactiva fisiológica de la membrana. Esto es mas obvio a nivel del epitelio pigmentario y de los segmentos externos de los fotorreceptores. El NPD1 interfiere con la peroxidación del ADH. El epitelio pigmentario normalmente reprocesa el retinol y el ADH provenientes de los ápices de los fotorreceptores, antes de retornarlos al segmento interno de los mismos. La carencia de ADH por nutrición insuficiente, captación inapropiada por la coriocapilar, o talvez como efecto indirecto a mutaciones en la rodopsina, compromete la función retiniana y por ende la percepción visual, al reducirse la disponibilidad del NPD1. Existe una interacción compleja entre la membrana de Bruch que separa el epitelio pigmentario y la coriocapilar, que puede resultar en reacción inflamatoria. La falta de resolución de este proceso inflamatorio en individuos vulnerables, esta posiblemente facilitada por mutaciones en el gene que codifica por el factor H, inhibidor del sistema alterno de activación del complemento. Dicha reacción inflamatoria, además de poder impedir el transporte de ADH sistémico a la coriocapilar, se suma a la carencia de NPD1 generada por deficiencia nutricional de ADH o por exceso de lipoperoxidación de estrés (“fosfolipopatia de consumo”), en causar retinopatía y en particular, maculopatia.

Ten152Laretinaf1FIGURA 1. El NPD1 se puede identificar por métodos analíticos lipidómicos
de espectrografía de masa en los tejidos de interés.

EL ADH EN ESQUIZOFRÉNICOS: Los fosfolípidos (FL) de la membrana celular, de los cuales hacen parte los AGO3 y los AGO6, juegan un papel crucial en la traducción y translación de mensajes a través de receptores proteicos emplazados en ella. De ellos se derivan los mensajeros secundarios tales como el diacil glicerol, las prostaglandina y los inositol polifosfatos. Horrobin y otros investigadores, han descrito deficiencias en la síntesis de PL y o excesivo catabolismo de los mismos, en la membrana de los eritrocitos de los esquizofrénicos. En particular, parece que existe un exceso de fosfatidil serina a expensas del fosfatidil inositol. Estas anomalías periféricas corren en paralelo con trastornos de los PL en el cerebro de los pacientes, los cuales se determinan empleado la técnica no invasiva de Espectrografía de Resonancia Magnética. Recientemente, Arvindakshan y colaboradores, hallaron en un grupo de 20 esquizofrénicos que no recibían tratamiento y en 32 que si lo recibían, disminución en la concentración de ADH y del ácido araquidónico en la membrana de los eritrocitos. Al igual encontraron en el plasma de los pacientes, niveles elevados de productos de peroxidación de lípidos. Los hallazgos fueron de mayor grado en los pacientes que no recibían medicación alguna para la esquizofrenia y se correlacionaron con su grado de sicopatología. El origen de estos cambios no se ha determinado con certeza, pero valga decir que en la esquizofrenia existe un estado de oxidación excesiva de lípidos por estrés, la cual puede estar precipitada por actividad excesiva de la enzima fosfolipasa A2.

Los agentes antipsicóticos como la olanzapina y la risperidona parecen actuar en forma similar a los agentes neurotróficos protectores como el NPD1, inhibiendo la acción de la fosfolipasa A2, y como tal, revirtiendo las alteraciones de los PL de las membranas eritrocitaria y neuronal. Los estudios arriba mencionados, justifican el tratamiento de los esquizofrénicos con agentes antioxidantes como las vitaminas E y C, y con dosis suplementarias orales de AGO3, a mas de agentes neurolépticos atípicos.

LA RETINA EN LOS ESQUIZOFRÉNICOS Y SU RELACIÓN CON EL ADH: La mayor concentración de ADH se encuentra en la membrana de los discos de los segmentos externos de los fotorreceptores. Como el ADH (AGO3) contiene 6 enlaces dobles (el # 3 proviene de la posición del primer enlace doble de la cadena) lo hace mas susceptible al efecto nocivo de la peroxidación. Las ratas con deficiencia de AGO3 muestran disminución en la amplitud de su ERG. Gerbaldo en 1992, reporto que pacientes esquizofrénicos con “fotofilia” (fijación ocular compulsiva en fuentes de luz como el sol) poseían anomalías en el ERG (onda B más pequeña). En 1999, el grupo de Rachel Warner de la Universidad de Sheffield en Inglaterra, describió disminución en la amplitud de las ondas A y B del ERG en 9 individuos con esquizofrenia. Los investigadores ingleses propusieron que la disminución en la concentración de ADH en la retina de los esquizofrénicos, resulta en trastorno secundario en la transmisión dopaminérgica a nivel de la capa plexiforme externa, a donde se han identificado la presencia de receptores de dopamina D2 por medios histoquímicos.

RETINOPATÍA POR NEUROLÉPTICOS: Es importante destacar de que dos de los neurolépticos empleados en el tratamiento de la esquizofrenia, aunque hoy en desuso, la tioridazina y la flufenazina pueden causar retinopatía o maculopatia. Esta se manifiesta clínicamente como visión borrosa, nictalopía, acromatopsia y pérdida de visión periférica o central, de naturaleza progresiva. Generalmente la retinopatía por tioridazina se produce empleando dosis de 200 mg o mas, pero hay excepciones. Puede avanzar en el curso de muchos anos, a pesar de interrumpirse el tratamiento. Sus manifestaciones iniciales también pueden aparecer después de anos de uso. Su patogénesis se basa en la interferencia de la acción de la dopamina sobre los receptores D2 y D4 de la retina. El rol de la dopamina en la Retina incluye el control de los movimientos reticulares de los fotorreceptores, la migración de pigmento en el epitelio pigmentario, la regulación de la actividad de las células horizontales y la modulación en la síntesis de dopamina a nivel de los fotorreceptores. La patología de la retinopatía por neurolépticos procede de la atrofia de los segmentos externos de los conos y de los bastones inicialmente, y se sigue por atrofia del epitelio pigmentario y alteraciones en la capa coriocapilar. La acción de los neurolépticos induce la síntesis exagerada de melatonina en la retina, lo cual incrementa la susceptibilidad de los fotorreceptores a sufrir los efectos nocivos de la luz. Este efecto es reversible con la administración de bromocriptina, droga agonista de la dopamina y empleada comúnmente en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Por otro lado, una dieta rica en AGO3 y ADH ejerce un efecto neuroprotector sobre el epitelio pigmentario de la retina, aumentando la actividad de la enzima fosofolipasa y así reduciendo la acumulación patológica de lipofuscina.

LA DOPAMINA, LOS NEUROLÉPTICOS Y EL ERG: Los estudios conducidos para tratar de elucidar este tópico han dado resultados contradictorios. Tanto la flufenazina como la clorpromazina parecen aumentar la amplitud de la onda B lo cual parece lógico, teniendo en cuenta que los esquizofrénicos antes de ser medicados poseen ondas B de baja amplitud, y que ellos tienen exceso de función dopaminérgica mesolímbica. A su vez, por que entonces la flufenazina causa retinopatía? ¿Es posible que “demasiado de lo bueno es malo”? Será talvez un caso de “excito-toxicidad”, similar al caso del ácido glutámico? Por añadidura, estudios como el hecho en la escuela de optometría de Montreal, demuestran que tanto los agonistas como LOS ANTAGONISTAS del receptor D1, reducen el tamaño de la onda B del ERG. En mi opinión las siguientes explicaciones son posibles al respecto de estos hallazgos aparentemente contradictorios:

1. Los neurolépticos actúan a nivel de auto receptores dopaminérgicos presinápticos reduciendo la secreción de dopamina axonal presináptica, aparte de su acción postsináptica.
2. Existen diferencias en el efecto de los neurolépticos en las diferentes especies investigadas (roedores, conejos y primates).
3. Existen diferencias causadas por los modelos investigativos (por ejemplo estudios en cultivos titulares de retina, en contraposición a inyecciones intravitrales in vivo).
4. La función de los 5 receptores a la dopamina, D1-D5 y D1-D2- D3- D4, es diferente en diferentes especies y en diferentes tejidos, por ejemplo retina y cerebro.
5. Existe un efecto dual de la dopamina sobre sus receptores, actuando como agonistas parciales en ciertas circunstancias, y como antagonistas en otras.

Daniel Jácome Roca, MD Profesor Asociado Clínico de Neurología Darmouth & Miami

1. Bazan NG: Cell survival matters: docosahexanoic acid signaling, neuroprotection and photoreceptors. Trends in Neurosciences 29:263-271, 2006.
2. Arvindakshan M, et al: Essential polyunsaturated fatty acid and lipid peroxide levels in never-medicated and medicated schizophrenia patients. Biol Psychiatry 53:56-64, 2003.
3. Warner R, et al: Retinal function as marker for cell membrane omega-3-fatty acid depletion in schizophrenia: a pilot study. Biol Psychiatry 45: 1138-1142, 1999.
4. Fornaro P, et al: Pathogenesis of degenerative retinopathies induced by thioridazine and other antipsychotics: a dopamine hypothesis. Documenta Ophtalmologica 105: 41-49, 2002.
5. Huppe-Gourgues F, et al: Effects of the intravitreal administration of dopaminergic ligands on the b- wave amplitude of the rabbit electroretinogram. Vision Research 45: 137-145, 2005.

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