Cáncer de la Próstata ¿Nueva Endemia?

Cáncer de Próstata

En la última década se ha observado un crecimiento en el diagnóstico del carcinoma prostático, con una disminución de la mortalidad. Veamos cómo está la situación.

En el año 2000 se informaron en Colombia 1976 casos de muerte por tumor maligno de la próstata, sólo sobrepasado por el de estómago y arriba de tumores como los de cuello y mama, pulmón o colon. Mientras que la tasa de muerte por cada 100.000 defunciones estuvo en 12.29 para el cáncer del estómago, en el caso de la próstata esta cifra se encontró en 9.43. En la Tabla vemos las principales causas de muerte en Colombia.

Tabla. Mortalidad en Colombia, según sus causas
Enfermedades cardiovasculares 27.4%
Causas violentas y accidentes 23.9%
Tumores 14.7%

Estos datos son aproximados sin duda, pues el 15% de las defunciones ocurridas en las cabeceras municipales y el 65% del resto del territorio, existe sub-registro. Teniendo en cuenta que el adenocarcinoma de próstata es más común en la raza negra, debiéramos suponer que los departamentos con mayor número de afro-colombianos debieran encabezar la lista; sin embargo, aunque hay algunos departamentos con zonas densamente habitados por negros, no siempre es así. Valle, Atlántico, San Andrés, Bolívar y Antioquia, tienen regiones de este tipo: Huila, Guajira y Norte de Santander, mucho menos. Por otro lado el Chocó, departamento afro-colombiano por excelencia, tiene una tasa de mortalidad por cáncer prostático de las más bajas, entre 5.9 y 8.6, sugiriendo que en estos datos influye el sub-registro.

Por ahora no disponemos de estadísticas en Colombia que nos indiquen la prevalencia de la enfermedad en nuestro país, pero la Sociedad Americana de Cáncer estima que 220.900 nuevos diagnósticos se realizarán en 2003 en los Estados Unidos, mientras que 28.900 morirán por este tumor. Hace varias décadas se diagnosticaban más que todo los carcinomas agresivos y metastáticos, pues los datos clínicos se limitaban al tacto rectal, mientras que el marcador tumoral era la fosfatasa ácida, que en general indicaba la presencia de neoplasia más allá de la cápsula. Desde que existe la utilización masiva del antígeno prostático específico (PSA, por sus siglas en inglés), la incidencia ha aumentado pero –como mencionábamos al principio- la mortalidad ha venido cayendo en 2.6% anual, ya que se diagnostican tempranamente los tumores y se realiza un manejo agresivo quirúrgico, radioterápico (o braquiteràpico) y anti-androgènico. La edad promedio al diagnóstico también ha bajado. La gran incógnita es la de poder saber de antemano cuáles tumores son agresivos y cuáles no, ya que en series de autopsias se ha visto que en hombres de 30 a 40 se encuentran carcinomas prostáticos pequeños en un 29%, cifra que sube a 64% en el rango de edad de 60 y 70 años, es decir, que el riesgo de sufrir este cáncer es de 1 en 6 (en toda la vida) y de morir a causa de él, de 1 en 30.
tensiometro9-fig4Una combinación de tacto rectal, PSA de 4.0 ng/ml o más y biopsia prostática sigue siendo el patrón de oro para el diagnóstico. Debido a que la hipertrofia benigna de la próstata y la misma prostatitis causan también elevaciones en los niveles de PSA, se han diseñado cálculos basados en el volumen glandular (según la ecografía trans-rectal) y los datos del antígeno, aceptándose como no diagnóstico cifras de < 0.15/g tejido. Como los PSA < 2.0 casi nunca se asocian a carcinoma, se ha postulado que el margen diagnóstico podría aumentarse si se realizan biopsias con PSA > 2.0. pero muchos pacientes con PSA entre 4 y 10 sólo tienen hipertrofia prostática y/o prostatitis. No se ha podido llegar a un acuerdo sobre la sensibilidad y especificidad del PSA, en cuanto al nivel y a la edad mínima en que debe practicarse una biopsia. El estudio de Puglia y colaboradores en una cohorte de 6691 hombres, en la cual 705 fueron sometidos a biopsia, mostró que en menores de 60 años se dejarían de diagnosticar el 82% de los cánceres, si el nivel concertado de PSA fuese el de 4.0 por 1000 o más, y en los mayores de 60, el número de diagnósticos fallidos sería del 65%. En el estudio europeo de tamizaje aleatorizado, la indicación de biopsia se basó en un nivel de antígeno de 4.0, tacto rectal y ecografía prostática sugestivas; un 93% de las biopsias indicadas se realizaron en los 8621 hombres con edades entre 55 y 74 años, y sólo se dejó de hacer diagnóstico de cáncer de próstata en un 31.9% de los casos. Así que según estos datos, se debiera bajar la edad de determinación del antígeno a 40 años, no a 50, los niveles de PSA para biopsia a 2.0 ng/ml y aún así todavía se dejarían de hacer algunos diagnósticos. El dilema está en que una gran cantidad de diagnósticos generarían numerosos tratamientos agresivos, sin que sepamos a ciencia cierta cuáles realmente se han beneficiado de la terapéutica (en cuanto a un aumento de la sobrevida), y cuáles tenían tumores de baja agresividad. Aquí entran en juego los factores predisponentes: dieta, herencia y estilo de vida.

El especialista Felipe Gómez Jaramillo – de la Sociedad Colombiana de Urología- dice lo siguiente en una guía de manejo publicada en la Carta Quirúrgica de la Fundación Santafé de Bogotá: “La población celular de los cánceres de próstata es heterogénea. El manejo de estos neoplasmas con ablación androgénica produce la regresión apoptótica de una porción de las células. Otras permanecen quiescentes, en estado g O, y otras, que son andrógeno-independientes, continúan proliferando. La respuesta inicial a la ablación androgénica se caracteriza por caída de los niveles de PSA, regresión de la masa tumoral evaluable y mejoría de los síntomas asociados a la enfermedad. La recaída, indicadora de la emergencia de células andrógeno independientes, se manifiesta por algunas o todas las siguientes características: aumento del PSA, aumento en la fosfatasa ácida, aumento de las lesiones visibles en la gamagrafía ósea, presencia o aumento de masas en tejidos blandos y empeoramiento de los síntomas asociados a tumor tales como dolor esquelético, fatiga, pérdida de peso y obstrucción de tracto urinario inferior”.

Lo que no hay que comer

La dieta rica en grasas y en carnes rojas influye positivamente. En los cernes existen algunos carcinógenos como el PhIP (un carcinógeno aminado heterocíclico, que con otros carcinógenos, tiende a formarse cuando la carne se asa al carbón o se cocina a muy altas temperaturas). La cohorte de 51.529 profesionales de la salud mostró un aumento de riesgo con la cantidad de grasa –básicamente animal- y de carne roja consumida.

Lo que deberíamos comer

Algunos antioxidantes presentes en vegetales, han resultado prometedores. Primero que todo, el carotinoide licopeno –presente en los tomates y en sus salsas- genera efectos anticarcinogénicos y una disminución en los niveles de PSA. Un estudio sueco encontró –por serendipia- que la vitamina E (y el selenio) reducen el riesgo. Algunas crucíferas como el rábano contienen sulforano, que induce la expresión de enzimas detoxificantes de carcinógenos.

El problema de la herencia

El 42% de este tipo de tumores malignos está relacionado con la herencia, según un estudio de 44.788 pares de gemelos escandinavos. La posibilidad de presentarlo se aumenta notoriamente entre mayor cantidad de familiares lo padezcan ( Vg. padre o hermanos). Desde el punto de vista étnico, los afro americanos lo presentan más, los asiáticos menos, excepto si se van a vivir a los Estados Unidos.

Aunque seguramente al médico general le baste saber los aspectos epidemiológicos que hacen énfasis en los aspectos hereditarios de este cáncer, debe conocer algunos conceptos generales relacionados con la biología molecular, más específicamente los genes de susceptibilidad. Si el cáncer ocurre en menores de 55 años, en esto influyen unos alelos autosómicos dominantes de rara ocurrencia; si es en mayores, el alelo afectado está ligado al cromosoma X. El locus del gen del cáncer prostático (HPCl) y otros locus, han sido debidamente investigados; de estos últimos sólo mencionaremos sus siglas: RANCEL, receptores como el MSR1 y el AR (receptor androgènico), el citocromo CYP 17 y el SRD5A2, gen que codifica la enzima 5- alfa reductasa. Estos estudios tienen importancia, no sólo por el papel que juegan los andrógenos sino el que juegan las infecciones virales y bacterianas.

Defectos genéticos somáticos

Por décadas, las células cancerosas prostáticas sufren una serie muy heterogénea de alteraciones somáticas, en el ámbito de los cromosomas y de los genes. Entre estos últimos están el GSTP1 (que defiende de los carcinógenos), el NKX3.1, el PTEN y el CDKN1B (caminos de señalización de factores de crecimiento).

El receptor androgénico

Aun cuando los estudios muestran que el uso temprano de antiandrógenos (como la gonado-relina de larga acción, flutamida o ciproterona) –reemplazos modernos de la orquidectomía o la utilización de estrógenos- mejora el pronóstico, en los cánceres prostáticos, con el tiempo van generando células que son andrógeno-independientes. Entre los fenómenos involucrados están la ampliación y la hiper-expresión de los AR, lo que hace a estos receptores sensibles a pequeñísimas cantidades de andrógenos. Pero así el AR no sufriera mutaciones, otros caminos de señalización ligando-independientes pueden activar estos receptores, lo que lleva al desarrollo de células malignas andrógeno-independientes.

Patología

El 90% de los casos de hiperplasia benigna de la próstata se originan en la zona de transición, mientras que el 70% de los cánceres está en la periferia. La patogenia molecular lleva al desarrollo de una etapa inicial conocida como neoplasia intraepitelial.

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Figura. Ganglios metastáticos de un adenocarcinoma de próstata en una linfografìa
con el fondo de una urografía excretora (Universidad de Rennes, Francia)

El puntaje de Gleason (que se da en pares de 2 a 10), se refiere al grado de indiferenciación celular y guarda relación directa con la agresividad del tumor, teniendo un cierto efecto sobre el pronóstico, sobre la probabilidad de extensión extra-capsular y por consiguiente de metástasis linfáticas, óseas o cerebrales. La estadificación del tumor guarda también una relación con el pronóstico.

La inflamación

Una lesión llamada “atrofia inflamatoria proliferativa” es precursora de la neoplasia intraepitelial, donde no hay transformación a células secretorias columnares. La inflamación –más que la misma infección- genera numerosos microbicidas oxidantes. La prostatitis sintomática ocurre al menos una vez en un 9% de los hombres entre los 40 y los 80 años de edad. El efecto preventivo de los antioxidantes y de los antiinflamatorios (AINE), es consistente con estas teorías. En cuanto al uso de antibióticos que penetren adecuadamente el tejido prostático (como la ciprofloxazina), Reyes, Cajigas y Schlesinger publicaron en la Revista Colombiana de Urología un estudio sobre cincuenta pacientes tratados en el Hospital Militar de Bogotá, y a quienes les resultó negativa una biopsia prostática practicada debido a niveles de PSA altos, encontrando que existe una tendencia a la disminución del PSA con la antibioterapia, lo que se observó en el 28% de los casos. Aunque no observaron diferencia en cuanto a la duración –cuatro o seis semanas- si recomiendan esta práctica, ya que frecuentemente la patología se informa como prostatitis crónica. En virtud a los resultados de nuevas investigaciones, es posible que se decida cambiar antibióticos por anti-inflamatorios, ya que es la inflamación –y no expresamente la infección- la que puede preceder el carcinoma.

La función protectora del GSTP1 se va perdiendo, a medida que la atrofia inflamatoria proliferativa da lugar a la neoplasia intraepitelial. Así aumenta la vulnerabilidad de la próstata al daño genòmico causado por los antioxidantes inflamatorios y por los carcinógenos.

Algunos estudios cuyos resultados ya se conocen –como el sueco- y otros que están en proceso, vienen valorando el manejo terapéutico agresivo versus el conservador (“espera vigilante”), en ambos casos posiblemente con anti – andrógenos. De esto se ha deducido que la sobrevida obtenida con la prostatectomìa radical, radioterapia, braquiterapia, no es mejor en personas con una expectativa de vida inferior a los 10 años, o en mayores de 75, para efectos prácticos. Otros estudios recientes han generado alguna sensación en los medios de comunicación, como el que se refiere a que la mayor actividad sexual durante la juventud ejerce una acción depuradora (de los conductos seminíferos) y preventiva, o el que sugiere que es mejor repetir el PSA antes de aconsejar la biopsia; y sobre todo el estudio que demuestra una actividad preventiva del finasteride, un inhibidor de la enzima 5-alfa reductasa que bloquea la producción de la dihidrotestosterona –principal andrógeno prostático- que proviene de la testosterona. Aunque el número de cánceres re redujo en el grupo de los que recibieron el finasteride a largo plazo, los tumores que se presentaron resultaron de mayor agresividad y peor pronóstico. Todo este ruido –y el que está por venir- es justificado. El cáncer prostático esta adquiriendo características de una verdadera endemia.

Tabla. Complicaciones de los diversos tratamientos para el cáncer de próstata.
(De Harris y Lohr, modificado, Ann Intern Med 2002. 137: 917-929).

Tratamiento

Función sexual reducida

Problemas urinarios
(incontinencia)
Problemas intestinales
(incontinencia)

Otros síntomas

Prostatectomía radical
Radioterapia
Braquiterapia

20-70%
20-45%
36% (aprox.)

15-50%
2-16%
6-12%


6-25%
18%

Deprivación androgénica

40-70%

Tumefacción mamaria (5-25%)
Oleadas de calor
50-60%

Historia

Jorge Cavelier Gaviria –en la revista Medicina de la Academia- y Pablo Gómez Cusnir–de la Universidad Nacional- en la Revista Colombiana de Urología, escriben sobre aspectos históricos: “El primer registro de la utilización del termino próstata, que significa uno situado antes, aparece en los escritos del médico griego Herófilo en le siglo IV AC. Herófilo utilizó la palabra, para describir la posición de los órganos con relación a la vejiga y probablemente se refería más a las vesículas seminales, que a la misma próstata, que el describió como tejido esponjoso al lado del cuello vesical, atravesado por los conductos eyaculadores ”.

“A pesar del énfasis histórico que hicieron los predecesores en los cálculos como causa de la retención de orina, se desarrollaron teorías alternas. Galeno, avanzó en el concepto de la hiperplasia tisular, refiriéndose como carnosidades y carúnculas, en su discusión de la obstrucción uretral. El paso de la vejiga y de la uretra, puede obstruirse de tres maneras. La uretra puede desarrollar un tumor mórbido tan grande, que la obstruya. Otra condición anormal, callosa o pulposa, puede comprimirla, a manera de excrecencia; una masa pulposa se desarrolla en el trayecto o en el sitio de la ulceración. El paso puede ser bloqueado por alguna sustancia, una piedra, un coagulo, pus o humores viscosos.”

“El mito de carúnculas y carnosidades terminó con Morgagni, quién fue el primero en comprender el significado de la hiperplasia prostática como condición patológica. McNeal describió las zonas prostáticas, tomando como referencia anatómica la uretra. Diferenció la zona transicional como resistente al desarrollo de cáncer y como sitio de origen de la hiperplasia, mientras que de la zona periférica emergía el cáncer.”

Referencias

N Eng J Med 2003. 349: 366-381.
Brit J Cancer 2002. 89(3): 552-556
J Nat Cancer Inst 2003. 95 (13): 930-931
N Eng J Med 2003. 349: 393-395
N Eng J Med 2003. 349: 215-224
JAMA 2003. 290: 476-485
Inf Quinc Epidem Nac 2003. 8(3): 41-52

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