Terapia Farmacológica en Pacientes con Antecedente de un Evento Coronario Agudo

9. Terapia farmacológica 

Prevención secundaria 

Después del evento índice los eventos isquémicos continuarán presentándose si no se hace nada para impedirlo. En este contexto, la prevención secundaria tiene un impacto importante a largo plazo. Todas las medidas y tratamientos con eficacia demostrada deben aplicarse: los cambios de estilo de vida, el control de factores de riesgo, la prescripción de medicamentos de probada eficacia y la rehabilitación cardíaca.

9.1. Beta-bloqueadores 

¿En pacientes mayores de 18 años con antecedente de un evento coronario agudo, dar tratamiento con beta-bloqueadores comparado con no administrarlo, reduce la probabilidad de un nuevo evento coronario. La tasa de re-hospitalizaciones, falla cardiaca y mortalidad a un año? 

Recomendación

Se recomienda continuar el tratamiento a largo término con beta-bloqueadores después de un SCA.
Recomendación fuerte a favor, calidad de la evidencia moderada.

Descripción de la evidencia

La terapia con beta-bloqueadores después de un SCA ha sido objeto de varias revisiones sistemáticas de la literatura. La primera (375) fue publicada en 1985 y ha sido actualizada por otros más recientes. Otra revisión (376) analizó el efecto de diferentes anti-arrítmicos profilácticos después de un infarto de miocardio. Se observó una disminución significativa en la mortalidad global en el grupo de los beta-bloqueadores.

La tercera revisión comparó B1 selectivos contra B1+2 no selectivos en pacientes con SCA y el otro meta-análisis se enfocó en pacientes llevados a revascularización coronaria quirúrgica.

El meta-análisis que más se ajusta a la pregunta sobre el efecto del tratamiento beta-bloqueador a largo plazo en la prevención secundaria fue publicado en 1999. Este meta-análisis (377) incluyó 31 ensayos clínicos de calidad aceptable con 24.974 pacientes en los que se comparó tratamiento beta-bloqueador contra placebo o tratamiento alternativo.

Todos los participantes tenían antecedente de infarto de miocardio y recibieron beta-bloqueador entre 6 meses y 3 años después del evento. El meta-análisis (377) demostró una reducción del 23% en el riesgo de muerte por todas las causas en el grupo de tratamiento activo (OR=0.77, IC 95% 0.69 – 0.85), consistente con los de las revisiones anteriores (375-376, 378) y una disminución del 28% en riesgo de reinfarto (OR=0.72, IC 95% 0.64 – 0.81), calculado con los datos suministrados en el meta-análisis.

Las diferentes definiciones y reporte de cada estudio hicieron difícil la comparación de las tasas de suspensión del tratamiento. Pero los reportes de mareos, depresión, frialdad distal, y fatiga fueron sólo ligeramente más comunes en los grupos con el tratamiento que en el grupo control (377). 

9.2. Inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, IECAs 

¿En pacientes mayores de 18 años con antecedente de un evento coronario agudo, dar tratamiento con IECAs comparado con no administrarlo, reduce la probabilidad de un nuevo evento coronario, la tasa de re-hospitalizaciones, falla cardiaca y mortalidad a un año?

Recomendación

Se recomienda el tratamiento a largo término con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina después de un SCA.
Recomendación fuerte a favor, calidad de la evidencia moderada.

Descripción de la evidencia

Se encontró que en la literatura se analiza el efecto de los IECAs después de SCA dependiendo de la función ventricular izquierda.

IECA después de SCA en pacientes con disfunción ventricular

Se encontraron dos revisiones sistemáticas (380-381) y un ensayo clínico (382) publicado posteriormente que evaluaron el papel del tratamiento con IECAs a largo plazo después de un SCA.

La primera revisión (380) con tres estudios y 5.966 pacientes con infarto de miocardio reciente complicado con disfunción ventricular, comparo los IECAs captopril, ramipril, o trandolapril contra placebo, iniciados entre el día a 3 a 16 después del infarto de miocardio y continuados durante 15 a 42 meses. Los IECAs redujeron de manera significativa la mortalidad (OR=0.74, IC 95% 0.66–0.83), el infarto recurrente (OR=0.80, IC 95% 0.69–0.94), y las hospitalizaciones por falla cardiaca (OR=0.73, IC 95% 0.63–0.85).

 Un segundo meta-análisis (380) evaluó la mortalidad en subgrupos de pacientes con disfunción ventricular izquierda. Demostrando que la magnitud del beneficio del tratamiento con los IECAs es menor en mujeres que en hombres. Pero similar entre diabéticos y no diabéticos, y entre blancos y negros (mujeres: RR=0.90 IC 95% 0.78-1.05; hombres: 0.80, IC 95% 0.68-0.93; diabéticos: RR=0.84, IC 95% 0.70-1.0; no diabéticos: RR=0.85, IC 95% 0.78-0.92; blancos: RR=0.89 IC 95% 0.82-0.97; negros: RR=0.89 IC 95% 0.74-1.06). 

Después de estas dos revisiones fue publicado el estudio JAMP (382), un ensayo clínico en 888 japoneses con infarto de miocardio reciente, la mayoría con falla cardiaca izquierda.

Se comparó enalapril, captopril, y cilazapril contra placebo durante 5.8 años en promedio sin encontrar diferencias en la mortalidad global (11% con IECA vs 10% con placebo). La mortalidad cardiaca (2.6% con IECA vs 3.0% con placebo), ni las hospitalizaciones por eventos cardíacos (31.9% con IECA vs 31.9% con placebo). Debido al bajo número de participantes y de desenlaces el poder del estudio fue insuficiente para demostrar diferencias significativas.

IECA después de SCA en pacientes sin disfunción ventricular

El efecto de los IECAs en pacientes con historia de enfermedad coronaria y función ventricular izquierda conservada ha sido evaluado en tres revisiones sistemáticas (384-386) de la literatura y dos ensayos clínicos (387) publicados posteriormente.

La evidencia derivada de estas revisiones es indirecta, pues en los estudios incluidos en las tres revisiones. Hubo un porcentaje alto de individuos sin historia de infarto cardiaco.

Una de las revisiones (385) contiene los estudios incluidos en las otras. En total fueron 33.960 pacientes con seguimiento promedio de 4.4 años. Este meta-análisis incluyo los estudios: HOPE (389), QUIET (390), PART-2 (391), SCAT (392), EUROPA (393), PEACE (394), y CAMELOT (395) en los que el porcentaje de pacientes con antecedente de infarto de miocardio fue: 53%, 49%, 42%, 70%, 65%, 55%, y 39%, respectivamente.

El meta-análisis (385) demostró que los IECAs comparados contra placebo reducen la mortalidad global (OR=0.86, IC95% 0.79-0.93). La mortalidad cardiovascular (OR=0.81, IC95% 0.73 – 0.90), el re-infarto no fatal (OR=0.82, IC95% 0.75-0.89), el accidente cerebrovascular (OR=0.77, IC 95% 0.66 – 0.88) y la necesidad de revascularización (RR=0.92 IC95% 0.87-0.98) (385). 

En los cinco estudios que reportaron las hospitalizaciones por falla cardiaca el tratamiento con IECAs también las redujo de manera significativa (OR=0.76, IC 95% 0.66-0.88) (385).

En el primer ensayo clínico posterior a los meta-análisis anteriores, el PREAMI (388). Se asignaron 1.252 pacientes mayores de 65 años a perindopril o placebo durante los primeros 11 días después de un infarto de miocardio y el seguimiento fue a 12 meses. El IECA redujo de manera significativa el desenlace compuesto muerte, hospitalización por falla cardíaca o remodelación cardiaca (RR=0.38, IC 95% 0.29 – 0.46). Pero cuando se analizaron los desenlaces de manera individual solo permaneció significativo el remodelamiento cardiaco (388). Otro pequeño estudio comparó zofenopril contra placebo pero el seguimiento fue muy corto (387).

9.3. Antagonistas del receptor de angiotensina II, ARA II

¿En pacientes mayores de 18 años con antecedente de un evento coronario agudo, dar tratamiento con ARA II comparado con no administrarlo, reduce la probabilidad de un nuevo evento coronario, la tasa de re-hospitalizaciones, falla cardiaca y mortalidad a un año?

Recomendación

Se recomienda utilizar antagonistas de los receptores de la angiotensina II después de un SCA sólo cuando se presenta intolerancia a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
Recomendación fuerte a favor, calidad de la evidencia muy baja.

Descripción de la evidencia

Sólo se encontró un ensayo clínico comparado los ARA II contra placebo a largo plazo en pacientes después de infarto de miocardio (396). Este fue un estudio pequeño y sin enmascaramiento. En el cual 406 pacientes con historia de enfermedad coronaria (69% habían tenido un infarto de miocardio) fueron asignados a candesartan o sin tratamiento adicional (397).

El tratamiento con el IECA se asoció con una disminución en el desenlace compuesto: muerte cardiovascular, re-infarto no fatal o revascularización después de 2 años (RR=0.47 IC 95% 0.24-0.93) (396). Pero en el análisis individual (hecho con los datos suministrados por el artículo) no se encontraron diferencias significativas en ninguno de los desenlaces nombrados. El estudio no dio información sobre los efectos adversos. Pero se reportó intolerancia al candesartan en el 4% de los participantes. 

Los ARA también ha sido comparados contra IECA, dos ensayos clínicos controlados (397-398) compararon un IECA contra un ARA en pacientes con infarto de miocardio complicado con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo y no encontraron diferencia en la mortalidad global.

El primer estudio (397) no mostró diferencias en la mortalidad global pero si una reducción significativa en la mortalidad cardiovascular a favor de captopril (RR=1.17 IC 95% 1.01–1.34). El tratamiento con losartán fue mejor tolerado que con captopril (397). Con base en esta evidencia las guías internacionales han hecho la recomendación de considerar el tratamiento con ARA II como una alternativa para los individuos con historia de intolerancia a los IECAs.

Antagonistas de aldosterona

Descripción de la evidencia

La similitud estructural entre la espironolactona y la eplerenona hace pensar que son intercambiables. Aunque la eplerenona probablemente tenga menos efectos adversos progestacionales y antiandrogénicos debido a su mayor selectividad para el receptor de mineralocorticoides y menor afinidad por los receptores de esteroides.

Debido a la diferencia entre los estudios que han evaluado estos antagonistas de aldosterona se revisó la evidencia disponible para cada uno.

Solo tres estudios han evaluado los bloqueadores de aldosterona después de un infarto de miocardio y únicamente incluyeron pacientes con disfunción ventricular. Dos de estos ensayos fueron muy pequeños y no tuvieron suficiente poder estadístico para encontrar diferencias en la mortalidad.

El primero (399), publicado en chino, probo el uso de espironolactona en 43 pacientes comparados con 42 controles. No se encontraron diferencia en mortalidad después de un año de tratamiento y la estimación fue muy imprecisa (RR=0.14; IC 95% 0.02-1.09). En el segundo estudio (400), publicado en polaco. Se compararon 23 pacientes tratados con espironolactona con 26 controles, tampoco se observaron diferencias en la mortalidad a 4 meses (RR=1.56; IC 95% 0.77–3.17).

En el estudio EPHESUS (401) se investigó el papel de la eplerenona en pacientes con infarto de miocardio complicado con disfunción ventricular izquierda.

En el ensayo, la administración de eplerenona asociada a la terapia médica óptima (podía incluir IECA, ARA II, diuréticos, beta-bloqueadores, y reperfusión coronaria) comparada con placebo, redujo la mortalidad global, la mortalidad por causa cardiovascular y las re-hospitalizaciones por falla cardiaca, en los pacientes con fracción de expulsión del ventrículo izquierdo < 40%, y falla cardiaca o diabetes.

La eficacia de la espironolactona después de un infarto de miocardio sólo ha sido probada en los dos estudios ya citados (399-400), que por el bajo tamaño de muestra no tuvieron el poder estadístico para demostrar diferencias.

El estudio clásico que evaluó la utilidad clínica de la espironolactona es el RALES (402). En este ensayo sólo se enrolaron pacientes con falla cardiaca (en 55 % la falla era de origen isquémico), pero varios aspectos limitan la intercambiabilidad entre el EPHESUS (401) y el RALES (402). Durante los años transcurridos entre la realización de los ensayos, el tratamiento de la falla cardiaca cambió, particularmente el uso de los beta-bloqueadores.

La proporción de pacientes tratados con beta-bloqueadores varió del 10.5% en el RALES a 75% en el EPHESUS y esta diferencia pudo dar ventajas en la supervivencia a los pacientes del último estudio, independiente del uso de antagonista de la aldosterona. Otra diferencia importante es el tiempo transcurrido desde el infarto de miocardio. En el estudio VALIANT (398) se encontró que el riesgo de muerte súbita o paro cardiaco es mayor en los primeros 30 días después del SCA en pacientes con falla disfunción sistólica o falla cardiaca.

Por lo tanto, se puede suponer que los pacientes del EPHESUS reclutados en los primeros 14 días después de un infarto de miocardio se encontraban en un riesgo mayor de muerte que los pacientes de los estudio RALES que habían sido diagnosticados con insuficiencia cardiaca en los 6 meses previos.

Respecto a los efectos adversos, el 5.5% de los pacientes en el grupo de eplerenona desarrollaron hiperkalemia grave (potasio >6 mmol/l) frente a 3.9% en el grupo de placebo (p=0.002) y 15 pacientes con hiperkalemia grave (12 en el grupo de eplerenona y 3 en el grupo placebo) fueron hospitalizados por esta causa, una muerte en el grupo placebo fue atribuida a la hiperkalemia.

La incidencia de hiperkalemia fue mayor entre los individuos con depuración de creatinina baja (24). Así, el tratamiento está contraindicado en pacientes con creatinina >2.5 mg/dL y potasio >5 mmol/l pues esta clase de individuos fueron excluidos del EPHESUS (402).

9.4. Estatinas

a. Consumo de estatinas independientemente de sus niveles de colesterol

¿En pacientes mayores de 18 años con antecedente de un evento coronario agudo, el consumo de estatinas (independientemente de sus niveles de colesterol) comparado con el no consumo, reduce la posibilidad de tener un nuevo evento coronario?

Recomendación

Se recomienda el uso de estatinas para alcanzar un LDL<100 mg/dl (idealmente en pacientes de riesgo alto menor de 70mg/dl) o alcanzar al menos una disminución de un 30% del LDL (Low-Density Lipoprotein Cholesterol), en pacientes con antecedente de SCA siempre y cuando no tengan contraindicaciones o efectos adversos documentados.
Recomendación fuerte a favor, calidad de la evidencia moderada.

Descripción de la evidencia

El meta-análisis con el mayor número de pacientes que nos da información para esta pregunta se publicó en 2009 (403), incluyó 26 ECC, en cinco de ellos se compararon las dosis altas Vs dosis bajas de estatinas. Estos resultados no se tuvieron en cuenta debido a que no fue propósito de esta pregunta. 

Se tuvieron en cuenta 21 ECC realizados en 129.526 pacientes en total, cada estudio individual tuvo al menos 1000 pacientes y el seguimiento fue de dos años como mínimo.

Fueron pacientes con enfermedad cardiovascular, SCA reciente y estable, en algunos estudios con ICP o cirugía coronaria, con diferentes factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, entre ellos diabetes.

La intervención fue con estatinas como simvastatina 20 o 40 mgrs (404-405); pravastatina 10, 20, 40 mgrs (406-412); atorvastatina 10 o 20 mgrs (413-417); lovastatina 20 o 40 mgrs (418-419); rosuvastatina 10 o 20 mgrs (420-422); fluvastatina 40 o 80 mgrs (423-424), comparado con placebo o cuidado usual. Los desenlaces fueron mortalidad, evento coronario mayor (muerte coronaria e IM no fatal), revascularización coronaria (angiopatía o puentes coronarios), ECV y cáncer. La calidad de la evidencia de este meta-análisis fue evaluado con el sistema GRADE y se encontró una calidad de la evidencia moderada.

Se reportaron los efectos de la reducción de 1.0 mmol/L del colesterol LDL, los resultados fueron favorables con el consumo de estatinas para los siguientes desenlaces: muerte por cualquier evento vascular RR=0.79 (IC 95%, 0.77- 0.81); muerte por cualquier evento coronario RR=0.76 (IC 95%, 0.73-0.79); revascularización coronaria RR=0.76 (IC 95% 0.73-0-80). Mortalidad por causa no vascular RR=0.97 (IC 95%, 0.92-1.03). Otro meta-análisis publicado en 2011 (425), que incluyó 76 ECC y 170.255 pacientes llegó a conclusiones similares, la efectividad fue similar con las diferentes estatinas. Vale (426), llegó a conclusiones similares.

La revisión de las estatinas en el SCA realizado por Vale y colaboradores y publicado por la colaboración Cochrane en el 2011, comparó el uso se estatinas de inicio temprano antes de 14 días, estos resultados ya se analizaron en la pregunta 6.

Los efectos adversos fueron leves en el meta-análisis de Mills y colaboradores (425). La presencia de cualquier tipo de cáncer no fue diferente en el grupo de estatinas RR=1.00 (IC 95%, 0.95-1.04), tampoco de rabdomiolisis RR=1.04 (IC 95%, 0.82-1.30). Con las estatinas se aumenta el riesgo aun cuando leve de diabetes RR=1.09 (IC 95%, 1.02-1.16), aumento de las transaminasas hepáticas (AST) RR=1.22 (IC 95%, 1.06-1.40), (ALT) RR=1.30 (IC 95%, 1.13- 1.50) y en la CPK RR=1.07 (IC 95%, 0.78-1.46).

En el meta-análisis de Vale y colaboradores que incluyó pacientes que iniciaron estatinas antes del día 14, sólo reportaron tres casos de rabdomiolisis (0.04%) en pacientes tratados con estatinas, todos ocurrieron en un mismo estudio en el que se utilizó simvastatina en dosis altas 40 y 80 mgrs comparado con 20 mgrs o placebo.

En este mismo meta-análisis se presentaron nueve casos de miopatía (CK >10 veces el límite superior normal) en los grupos de estatinas frente a uno, en los grupos control (0.13% vs 0.015%), con un riesgo para miopatía significativamente mayor con el uso de estatinas RR= 4.69, (IC 95% 1.01 a 21.67) Todos los casos se presentaron después del primer mes de tratamiento y siete de los nueve pacientes fueron tratados con dosis altas de simvastatina (80 mg día), ninguno falleció.

El riesgo para elevación de transaminasas hepáticas (ALT>3 veces el límite normal superior) fue significativamente mayor en los grupos de estatinas que en los grupos control RR= 2.4, (IC 95% 1.16 a 5.32) (24). La guía de la AHA recomienda realizar enzimas hepáticas a todos los pacientes a quienes se le va a iniciar estatinas (427).

b. Combinación de estatinas con ácido nicotínico y/o fibratos

¿En pacientes mayores de 18 años con SCA y dislipidemia que a pesar de alcanzar la meta de LDL con estatinas continúan con HDL bajo y triglicéridos elevados. La combinación de estatinas con ácido nicotínico y/o fibratos comparado con estatinas únicamente, reduce la probabilidad de tener un nuevo evento coronario?

Recomendaciones

Se sugiere no administrar ácido nicotínico ni fibratos en pacientes con SCA y dislipidemia que apesar de alcanzar la meta de LDL (Low-Density Lipoprotein Cholesterol) con estatinas, continúan con HDL (High-Density Lipoprotein Cholesterol) bajo y triglicéridos elevados.
Recomendación débil en contra, calidad de la evidencia moderada

Se sugiere administrar fibratos como alternativa a las estatinas en pacientes con antecedente de SCA y dislipidemia, pero y presentan intolerancia a las estatinas.
Recomendación débil a favor, calidad de la evidencia moderada

En el estudio de Brown y colaboradores (428), con 160 sujetos con enfermedad coronaria, con HDLc menor de 35 mgrs/dl en hombres y 40 mgrs/dl en mujeres, LDL < de 140 y triglicéridos > de 400 mgrs, tratados por más de tres años. La intervención comparó grupos de simvastatina + niacina; vitaminas antioxidantes; simvastatina + niacina + antiox y placebo.

El desenlace primario compuesto fue muerte por causas coronarias el riesgo fue 90% más bajo en el grupo tratado con simvastatina + Niacina comparado con placebo (P=0.03), RR= 0.10 (IC 95% 0.01- 0.81), si se compara con el grupo de Niacina sin simvastatina el efecto es a favor del primero (P=0.02). Lo que sugiere que el efecto protector es por la simvastatina. No hubo efecto en los eventos para los agentes antioxidantes.

The AIM – HIGH Investigators (429), asignaron en un ECC, 1718 pacientes a un tratamiento con niacina de liberación prolongada 1500-2000 mgrs por día, comparado con placebo, en pacientes que recibían simvastatina de 40 a 80 mgrs por día y ezetimibe 10 mgrs por día.

El desenlace primario compuesto fue muerte por enfermedad coronaria, IM no fatal, ECV isquémico, hospitalización por SCA, o síntomas derivados de revascularización coronaria o cerebral. No hubo diferencia entre los grupos en el desenlace primario, el HR 1.02 (IC 95% 0.87 a 1.21). A pesar de encontrar efectividad para incrementar los niveles de HDL y disminuir los triglicéridos.

El estudio se suspendió a los tres años. Los efectos adversos fueron de un 6.3% en el grupo de Niacina vs 3.4 en el de placebo. Se presentaron anormalidades hepáticas en 0.8% de pacientes del grupo de niacina Vs 0.5% en el placebo; miopatía 0.3% en ambos grupos; rabdomiolisis 1 en el grupo placebo y 4 en el de niacina. 

La mayoría de estudios en los que se ha determinado la efectividad de los fibratos han sido en pacientes con diabetes, en algunos de ellos además con SCA.

En el estudio de Rubins (430) comparó la administración de gemfibrozil (1200 mgrs /día) comparado con placebo en 2531 pacientes con enfermedad coronaria documentada, quienes tenían un HDL de 40 mgr / dl o menos, LDL de 140 mgr/dl o menos y triglicéridos de < 300 mgrs /dl. El grupo tratado con gemfibrozil tuvo una reducción del 22% (IC 95% 7%-35%) P=0.006 en la disminución de IM fatal y no fatal y muerte por causas cardíacas.

El estudio BIP (431) fue hecho en pacientes con IM previo o angina estable con HDL-C < o igual 45 mgrs/dl, LDL < o igual 180 y triglicéridos < o igual 300. Se administraron 400 mgrs por día de bezafibrato comparado con placebo. No se encontró diferencia en el desenlace de IM fatal y no fatal ni en la muerte súbita 13.6% Vs. 15% P=0.26.

La Guía de NICE (432) y la de la AHA (433) consideran que no hay suficiente evidencia para recomendar de rutina los fibratos como primera línea de tratamiento. Sin embargo pueden ser recomendados en personas con enfermedad cardiovascular que no toleren las estatinas.

(Lea También: Control de Factores de Riesgo Cardiovasculares )

9.5. Anti-agregación dual con stent medicado

 ¿En pacientes mayores de 18 años con SCA, existe diferencia entre el tiempo de anti-agregación dual de quienes tienen stent medicado comparado con quienes tienen stent convencional para reducir el riesgo de trombosis tardía y/o muerte?

Recomendaciones

Se recomienda dar antiagregación dual por mínimo 12 meses en pacientes con antecedente de SCA a quienes se les implantó un stent, independiente de si es medicado o convencional.
Recomendación fuerte a favor, calidad de la evidencia baja.

Se recomienda dar 6 meses de antiagregación dual en pacientes que recibieron un stent medicado, si existe alto riesgo de sangrado y/o se requiere cirugía que no puede ser aplazada.
Recomendación fuerte a favor, calidad de la evidencia baja.

Se recomienda dar 3 meses de antiagregación dual en pacientes que recibieron un stent convencional, si existe alto riesgo de sangrado y/o se requiere cirugía que no puede ser aplazada.
Recomendación fuerte a favor, calidad de la evidencia baja.

Introducción

Los medicamentos que se usan para recubrir stents reducen la velocidad de endotelización y sanación neointimal. Por lo tanto el metal del stent queda mayor tiempo expuesto en la luz del vaso. Generando una mayor probabilidad de eventos trombóticos tardíos cuando se comparan con stents no medicados (434). En un principio la recomendación con respecto a la duración de la terapia dual era, de un mes para stents no medicados, de tres meses para stents medicados recubiertos con sirolimus y de seis meses para stents medicados recubiertos con paclitaxel (434-435).

Como no existía evidencia científica fuerte que definiera la duración de la terapia anti-agregación dual (TAD). Se diseñaron dos estudios observacionales y estos documentaron una mayor probabilidad de eventos trombóticos tardíos en pacientes con stents medicados. Cuya terapia antiagregante dual era administrada por menos de seis o doce meses, pero este efecto no se observaba en pacientes con stents no medicados (436-437).

Descripción de la evidencia

Estudios de efectividad

El estudio CREDO (438) fue el primer ensayo clínico aleatorizado que evalúo la eficacia y seguridad del uso de clopidogrel mas ASA a un año, y la eficacia y seguridad de la dosis de carga previo a la PCI.

El CREDO incluyó 2.116 pacientes que fueron enviados a un servicio de hemodinámica para realización de angiografía y/o PCI. Y fueron aleatorizados a terapia antiagregante dual (ASA + clopidogrel) por un mes versus doce meses. Evaluaron los resultados a doce meses y encontraron que se reducía el desenlace combinado de muerte, infarto de miocardio y ECV en el grupo que recibió antiagregación dual por doce meses (reducción relativa del riesgo del 26,9% (IC95% 3.9%-44.4%; p=0.02)).

En este estudio solo el 85% de los pacientes se sometió a PCI y de estos el 88% recibió uno o más stents (76% de la población total). Además los pacientes fueron aleatorizados entre 1999 y 2001 por lo que. Aunque no hay información sobre el tipo de stents usados, concluimos que fueron BMS dado que solo hasta el 2002 la FDA aprobó el uso de DES en EEUU.

Los pacientes que requirieron PCI en el ensayo CURE, fueron seguidos por un año y reportados en el studio PCI-CURE (439), el cual es un estudio diseñado prospectivamente de pacientes con SCA sin ST llevados a PCI que eran aleatorizados a recibir clopidogrel o placebo, en ambos grupos más del 80% recibieron durante las primeras 4 semanas terapia antiagregante dual. En total se siguieron 2658 pacientes (1.345 grupo placebo, 1.313 grupo clopidogrel), se usó stent en el 81,3% del grupo placebo y 82,4% del grupo clopidogrel.

Los pacientes del grupo clopidogrel, recibían además dosis de carga de 300 mg de clopidogrel. El desenlace compuesto (muerte cardiovascular, IAM y/o revascularización urgente). Fue más frecuente en el grupo placebo que en el grupo clopidogrel (RR=0,70 (IC95%0,50-0,97)) a los 30 días de tratamiento, al igual que el desenlace muerte cardiovascular y/o IAM (0,6 (IC95% 0,44-0,99)). Al evaluar los desenlaces de manera individual ninguno presentó diferencias estadísticamente significativas entre los 2 grupos.

Las diferencias al final del seguimiento (8 meses después de PCI) mostraron que el desenlace compuesto (muerte cardiovascular, IAM y/o revascularización) fueron más bajos en el grupo clopidogrel que en placebo RR=0,83 (IC 95% 0,70-0,99). El único desenlace que de manera individual presentó diferencias fue el IAM con un RR=0,71 (IC95% 0,51-0,99). En los desenlaces de seguridad estudiados no se demostró riesgo para el grupo clopidogrel (hemorragia mayor, menor o transfusión de 2 U glóbulos rojos).

Un estudio observacional realizado en la Universidad de Duke (347), encontró que el uso extendido de la terapia antiagregante dual (24 meses vs 6 meses). En pacientes con DES se asociaba con una reducción del riesgo de muerte y muerte o infarto, pero en los pacientes con BMS no hubo diferencias.

El estudio incluyó 3.165 pacientes con BMS y 1.501 pacientes con DES. Se realizó un análisis en los pacientes libres de evento a los 6 meses y a los 12 meses. Para los pacientes con DES y libres de eventos a los 6 meses se encontró que el uso continuado de terapia antiagregante dual estaba asociada con una tasa ajustada de muerte más baja (2,0% vs 5,3%, valor p=0,03) y del desenlace combinado de muerte o infarto (3,1% vs 7,2%, valor p=0,02) al ser seguidos hasta 24 meses.

Para el grupo de pacientes libres de eventos a los 12 meses que continuó con terapia antiagregante dual, se observó también que las tasas de muerte (0% vs 4,5%, p<0,001) y el combinado de muerte o infarto (0% vs 4,5%, valor p<0,001) era más baja entre el grupo de pacientes que continuaron con terapia antiagregante dual hasta los 24 meses comparado con aquellos que la recibieron solo hasta 12 meses.

Y para los pacientes con BMS no hubo diferencias en el tiempo de duración de la antiagregación dual para los desenlaces de muerte (3,7% vs 4,5%, valor p=0,5) en el grupo de pacientes libres del evento a los 6 meses, ni tampoco para el grupo libre de eventos a los 12 meses, en el desenlace muerte (3,3% vs 2,7%, valor p=0,57).

El registro PREMIER (440) es un estudio prospectivo observacional que incluyó pacientes con infarto agudo de miocardio (SCA con ST y SCA sin ST). En total incluyeron 500 pacientes que recibieron un DES y se hizo una evaluación de los desenlaces (muerte y re-hospitalización de causa cardiaca) en pacientes que tomaron terapia antiagregante dual por 30 días (68 pacientes) comparada con aquellos que la tomaron por 12 meses (432 pacientes). Encontrando que el grupo de pacientes que tomó terapia antiagregante dual por 30 días tuvo mayor riesgo de muerte (7.5% vs 0.7% p=< 0.0001), HR 9.0 (IC 95% 1.3 a 60.6).

Lo anterior generó una alarma de la AHA/ACC con respecto al mayor riesgo en los pacientes con DES de presentar eventos adversos (trombosis del stent, IM y muerte) cuando la terapia antiagregante dual era suspendida en los primeros 12 meses de implantado el stent.

El estudio MULTISTRATEGY (441), diseñado para evaluar la efectividad y seguridad de altas dosis de tirofibán en bolo vs abciximab en infusión y DES (sirolimus) vs BMS en pacientes que se presentaron con SCA sin ST y eran llevados a PCI. Usando un diseño factorial 2×2. Se aleatorizaron 745 pacientes y el tiempo mínimo de terapia antiagregante dual que se administró a los pacientes fue de 3 meses.

Se encontró que no hubo diferencias en los resultados entre DES y BMS a los 30 días para ninguno de los desenlaces. Pero a los 8 meses de seguimiento se observó un aumento en el desenlace combinado de muerte, re-infarto de miocardio y revascularización del vaso objetivo en el grupo con stent medicado (14.5% vs 7.8%, p=0.004). Este resultado es dependiente de la mayor tasa de TRV en el grupo DES. Y Se puede concluir que los pacientes con BMS pueden recibir menor tiempo de antiagregación dual que los pacientes con DES.

En 2009 fue publicado un meta-análisis que evaluó el efecto de la duración de la terapia antiagregante dual (3 a 9 meses vs 12 meses) en pacientes con DES vs BMS entre pacientes con SCA sin ST (442), en este meta-análisis lograron incluir 12 estudios, con un total de 4.351 pacientes. Definieron desenlaces individuales de muerte, reinfarto de miocardio, trombosis del stent y revascularización del vaso culpable (TRV), encontraron que no había diferencias significativas para la mayoría de desenlaces cuando se comparaban BMS y DES que recibían 3 a 9 meses y 12 meses de tratamiento. Pero en el desenlace de TRV si hubo diferencias significativas a favor de DES [IC 95%, OR 0.35 (0.28–0.44) para 3 a 9 meses de TAD y OR 0.42 (0.30–0.59) para 1 año de TAD]. 

Practicamos un análisis de los resultados y comparamos los resultados por desenlace para DES entre los grupos que recibieron 3 a 9 meses vs 12 meses de TAD encontrando que para el desenlace de muerte había una reducción del RR con el uso de TAD por 12 meses 0.70 (IC 95% 0.55 a 0.89), para el desenlace de trombosis del stent una reducción del RR con el uso de TAD por 12 meses 0.4 (IC 95%, 0.23 a 0.70). Para el desenlace de reinfarto de miocardio se observó una reducción del RR 0.73 (IC 95%, 0,56 a 0.94), para el desenlace de TRV se observó una reducción del RR 0.58 (IC 95%, 0.44 a 0.75).

El estudio de Park publicado el 2010, es un análisis de datos de dos ensayos clínicos aleatorizados (REAL-LATE y ZEST-LATE) (443). En los que se incluyeron un total de 2.701 pacientes tratados con stents medicados y que no habían tenido ningún evento cardiovascular ni hemorrágico en los primeros 12 meses de tratamiento. Se preservó la aleatorización de los ensayos primarios (clopidogrel más aspirina o aspirina sola).

El desenlace primario fue compuesto: infarto de miocardio o muerte por causas cardiacas. La tasa de eventos a los 2 años fue similar entre los 2 grupos, 1,8% en el grupo de la terapia antiagregante dual vs 1,2 en el grupo de aspirina sola, con un HR 1,65 (IC 95% 0,80-3,36). El riesgo de sangrado mayor fue similar en los dos grupos.

En el año 2011 fue publicado un estudio que combinó los resultados de los pacientes de los estudios ENDEAVOR (434) que habían recibido un DES con zotarolimus y se evaluó el efecto de la duración de la terapia antiagregante dual en los pacientes que tomaron por 6 meses vs ≥12 meses y 6 meses vs ≥24 meses. Encontrando que no hubo diferencias en la ocurrencia de los desenlaces (muerte de todas las causas, muerte cardíaca, ECV, trombosis del stent e infarto de miocardio).

Sin embargo, se trata de un estudio con sesgos importante, uno de los cuales es que la duración de la terapia antiagregante dual dependía de preferencia del médico y paciente; otro sesgo consiste en la no información con relación a los desenlaces de seguridad, que en palabras del autor del estudio fueron despreciables. Pero la definición de sangrado mayor era todos aquellos que requirieran transfusión sin tener en cuenta sangrado intra-cerebral, por ejemplo.

El estudio PRODIGY (444) es un ensayo clínico abierto, aleatorizado, multicéntrico (3 hospitales italianos) para evaluar la eficacia y la seguridad del uso del clopidogrel hasta los 24 meses de duración. La población de selección eran pacientes sometidos angioplastia electiva, emergente o urgente en las 3 instituciones participantes. Aleatoriamente eran asignados a uno de los 4 grupos del estudio: stent medicado con everolimus, con paclixatel, con zotarolimus o no medicado de tercera generación.

A los 30 días del tratamiento los pacientes de cada uno de los grupos fueron aleatorizados a terapia antiagregante dual por 6 meses o 24 meses. Se incluyeron pacientes mayores de 18 años, con enfermedad coronaria crónica o síndrome coronario agudo (incluyendo con ST y sin ST), con una lesión susceptible de manejo con stent, con un diámetro de estenosis >50%, con un diámetro de referencia basal de 2,25 mm.

Todos los pacientes recibieron aspirina 160 a 325 mg VO o 500 mg IV como dosis de carga. Seguido de una dosis de 80 a 160 mg VO indefinidamente y clopidogrel 300 a 600 mg VO como dosis de carga seguido de una dosis de 75 mg/ día por una duración acorde con la aleatorización.

En el grupo de 6 meses si el paciente era aleatorizado al grupo del stent no medicado y tenía una enfermedad coronaria estable crónica, el tratamiento era más corto pero no menos de 30 días.

El éxito angiográfico fue definido como una estenosis residual < 30% por análisis visual con un flujo TIMI grado 3. Se definió como desenlace primario el combinado de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular. Y los desenlaces secundarios fueron cada uno de los componentes del desenlace primario. Así como: muerte cardiovascular, trombosis del stent y sangrado; este último es un desenlace compuesto de los tipos 2 (cualquier signo de hemorragia clínicamente evidente), 3 (evidencia clínica, imaginológica o de laboratorio de sangrado) o 5 (sangrado fatal) de la clasificación desarrollada por Bleeding Academic Research Consortium en el 2011 (445).

Encontraron que el desenlace primario se presentó en el 10,1% de los pacientes en el grupo de 24 meses contra el 10% en el grupo de los 6 meses de tratamiento antiagregante dual (HR=0,98 (IC95% 0,74-1,29)). Los otros desenlaces se muestran en la tabla GRADE. El desenlace de seguridad se presentó con más frecuencia en el grupo de 24 meses que en el de 6 meses (HR=2,17(IC95% 1,44-3,22)).

Se encuentra en marcha el estudio DAPT (446), que es un ensayo clínico controlado diseñado con el objetivo de determinar la duración apropiada de la terapia de antiagregación dual. Comparando 12 meses vs 30 meses de duración, en pacientes con DES y BMS. Los resultados de este ECA se espera que permitan resolver la discusión sobre la antiagregación dual por más de 12 meses.

Balance entre beneficios y daños

Se observa que el beneficio en reducción de los desenlaces de muerte, reinfarto, re-intervención del vaso culpable. Al extender la terapia antiagregante dual no está asociado con un aumento en el riesgo de presentar sangrados mayores.