Mieloma Múltiple MM

 Introducción

El mieloma múltiple MM es una enfermedad hematológica neoplásica de origen clonal que se caracteriza por proliferación anormal de células plasmáticas en diferentes estados de maduración (desde plasmoblastos hasta plasmocitos maduros), las cuales producen un reemplazo progresivo de las demás líneas hematopoyéticas y en el 95% de los casos condicionan la producción aumentada de inmunoglobulinas, las cuales se detectan en suero como un pico monoclonal en la electroforesis de proteínas.

La enfermedad se presenta con una incidencia mayor en la quinta a sexta década de la vida, es considerada hasta el momento como una entidad incurable cuyo tratamiento se enfoca a obtener el mayor tiempo de supervivencia libre de síntomas.

Epidemiología Mieloma Múltiple MM

En los EE.UU. el mieloma corresponde al 1% de todas las malignidades en blancos y el 2% en la población negra. La incidencia anual por 100.000 habitantes es de 4,7 y 3,2 para hombres y mujeres en la población blanca, y es casi el doble, 10,2 y 6,7 respectivamente, en la población negra es, la malignidad hematológica más frecuente en este grupo.

La incidencia aumenta en forma progresiva con la edad, alcanzando tasas de 64,5×105 en hombres y 36,6×105 en mujeres mayores de 80 años. La enfermedad se diagnostica en menores de 40 años sólo en el 2% de los casos.

Etiopatogenia del Mieloma Múltiple MM

Factores genéticos

Se han informado casos de varias familias con discrasias de células plasmáticas, sugiriendo que se puede heredar la predisposición al desarrollo de la enfermedad. Se sugiere que el alelo Cw2 del HLA o un gen localizado en la proximidad de este locus puede conferir susceptibilidad al desarrollo del mieloma múltiple.

Exposición ocupacional

La exposición a labores de agricultura es la más frecuentemente asociada con mieloma múltiple, sin que se haya logrado determinar un agente causal. Aunque se postuló con anterioridad que la exposición al benceno se constituía en un factor directamente relacionado, no hay evidencia científica para soportar una relación causal entre la exposición al benceno u otros productos del petróleo y el riesgo de mieloma múltiple MM. Sucede igual para las radiaciones secundarias a exposición atómica.

Herpes virus 8 humano

Este virus ha sido fuertemente implicado en la patogénesis de sarcoma de Kaposi, algunos tipos de linfoma y en la enfermedad de Castleman. Está implicado en la patogénesis del mieloma múltiple MM por su capacidad de codificar un homólogo viral de la interleucina 6, implicada a su vez en la estimulación del crecimiento y la inhibición de la apoptosis en las células de mieloma en cultivo.

Cuadro Clínico del Mieloma Múltiple MM

Los signos y síntomas responden a los siguientes procesos fundamentales:

El crecimiento no controlado de células plasmáticas en la médula ósea produce la disminución en la producción de células normales, lo que se traduce en diferentes grados de citopenias, siendo la anemia la mas característica.

Este mismo crecimiento produce las características lesiones óseas de aspecto osteolítico o en “sacabocado” que se presentan con mayor frecuencia en huesos del cráneo y en huesos largos. Este fenómeno, asociado a la producción de citocinas y mediadores humorales es responsable de la resorción ósea que lleva como consecuencia a la hipercalcemia.

La producción excesiva de inmunoglobulinas genera un estado de “hiperviscosidad” que produce diferentes alteraciones serológicas.

Por otra parte, se aumenta la excreción urinaria de cadenas livianas de inmunoglobulinas en orina, mecanismo que unido a la hipercalcemia, son los principales responsables del daño renal.

Las inmunoglobulinas producidas en exceso son además disfuncionantes, condicionando un estado de alteración de la inmunidad humoral que hace a estos pacientes particularmente susceptibles a la infección, especialmente por bacterias capsuladas.

Diagnóstico

Deben practicarse los siguientes exámenes diagnósticos:

Cuadro hemático: La anemia es lo más característico. Se pueden encontrar otras citopenias de acuerdo al grado de compromiso de la enfermedad. Hay elevación de la (velocidad de sedimentación globular) VSG. El número de reticulocitos permite establecer la respuesta medular frente a la anemia. En el frotis de sangre periférica (FSP) se aprecia el fenómeno de Rouleaux, aniso y poiquilocitosis, de acuerdo a la anemia.

Es criterio diagnóstico el aspirado medular (mielograma) y biopsia de la médula ósea con la presencia de más del 30% de células plasmáticas.

La inmunoelectroforesis de proteínas permite la identificación de un pico monoclonal en la banda de las gamaglobulinas. Una vez identificado el componente monoclonal (M) debe realizarse su cuantificación.

Para el diagnóstico de mieloma múltiple se requiere un nivel de inmunoglobulina G (IgG) mayor de 3,5 g/dl o de IgA mayor de 2 g/dl. La elevación monoclonal de IgM es diagnóstica de la Macroglobulinemia de Waldestrom y no pertenece a esta guía. La dosificación de cadenas livianas en orina permite detectar el nivel de cadenas kappa o lambda que se correlaciona con la actividad de mieloma.

El calcio suele estar aumentado.

La elevación de potasio y fosfatos se presenta en los casos de compromiso renal. La creatinina permite estadificar la enfermedad, ya que su elevación por encima de 2 mg/dl, habiendo corregido las causas potencialmente reversibles como la deshidratación y la hipercalcemia, califica la enfermedad como B, confiriéndole desventaja en la supervivencia a largo plazo.

En la serie ósea radiológica se puede detectar la presencia de lesiones óseas únicas o múltiples, de tipo osteolítico.

La beta 2 microglobulina está directamente relacionada a la producción de interleucina 6 (IL 6) por parte de las células tumorales y tiene valor pronóstico en la supervivencia a largo plazo.

Criterios diagnósticos para mieloma múltiple

Criterios mayores

Plasmocitoma en biopsia tisular.
Plasmocitosis en médula ósea (>30% células plasmáticas).

Evidencia de la presencia de globulina monoclonal en electroforesis de proteinas sérica, con niveles >3,5 gm/dl para IgG, niveles de >2,0 g/dl para IgA y/o excreción de >1 gm/día de cadenas livianas en la orina, por electroforesis de proteínas urinarias, en la ausencia de amiloidosis.

Criterios menores

Plasmocitosis en médula ósea de 10 a 30%
Gamapatía monoclonal existente, pero con niveles inferiores a los antes descritos. Lesiones líticas en huesos.

Hipogamaglobulinemia.
IgM menor de 50 mg/dl.
IgA menor de 100 mg/dl.
IgG menor de 600 mg/dl.

El diagnóstico de mieloma generalmente requiere como mínimo de un criterio mayor y un criterio menor o tres criterios menores (que deben incluir los dos primeros).

El Mieloma indolente debe llenar los requisitos para mieloma y cumplir además todos los siguientes:

Presencia de menos de 4 lesiones óseas, sin fracturas por compresión, asociado a niveles de componente M menores de 7 g/dl para IgG y menos de 5 g/dl para IgA.

No deben encontrarse síntomas o signos asociados a la enfermedad. El indice de Karnofsky debe ser mayor del 50%, la hemoglobina mayor a 10 gm/dL, los niveles de calcio sérico normales, la creatinina sérica menor de 2,0 mg/dl y no deben encontrarse infecciones asociadas.

Diagnóstico diferencial

Plasmocitosis reactiva:

Producida por Infecciones, lesiones granulomatosas y otras enfermedades infoproliferativas.

Gamapatía monoclonal de significado incierto (MGUS)

Debe reunir los siguientes criterios:
Presencia de componente M.
IgG menor de 3,5 g/dl.
IgA menor de 2 g/dL.
Proteinuria de Bence-Jones menor de 1,0 g/24h.

Células plasmáticas menores del 10% en médula ósea.
No lesiones óseas.
No síntomas.

Plasmocitoma solitario

Área única de destrucción ósea que muestre infiltración por células plasmáticas monoclonales en la biopsia ósea.

Aspirado y biopsia de médula ósea normal, sin evidencia de compromiso clonal, cuando es analizado por citometría de flujo o reacción en cadena de la polimerasa.

Serie ósea normal y Resonancia Magnetica (MRI) normal de la columna, pelvis, fémur proximal y húmero. Concentración baja de proteína monoclonal sérica o urinaria y niveles normales de las inmunoglobulinas no implicadas.

Factores Pronósticos

El Mieloma Múltiple es una enfermedad heterogénea, con una supervivencia que va desde 1 hasta más de 10 años. Los parámetros pronósticos permiten predecir las consecuencias para el paciente y además guiar la escogencia del tratamiento.

Los parámetros clínicos con valor pronóstico forman la base para clasificar los pacientes en grupos definidos de riesgo. El sistema de clasificación y pronóstico más conocido es el de Durie y Salmon que relaciona el parámetro clínico con la masa tumoral alta, baja o intermedia.

Estado I: Baja masa tumoral (menos de 0,6 x 1012 células malignas/m2). Supervivencia promedio: mayor a 60 meses.

Todos los Criterios deben estar Presentes

Hemoglobina >10,5 gm% o hematocrito mayor a 32%.
Calcio sérico normal.
Bajo nivel de proteína monoclonal.
IgG menor de 5 g/dl.
IgA menor de 3 g/dl.
Proteína de Bence-Jones menor de 4 g/24 horas.
Sin lesiones líticas.

Estado III: alta masa tumoral (más de 1,2 x 1012 células malignas/m2). Supervivencia Promedio: menor a 6 meses

Suficiente con un solo Criterio Presente

Hemoglobina menor a 8,5 g/% o hematocrito menor a 25%.
Calcio sérico mayor a 12 mg%.
Altos niveles de proteína monoclonal.
IgG mayor de 7 g/dl.
IgA mayor de 5 g/dl.
Proteinuria de Bence Jones mayor de 12 g/24h.
Tres o más lesiones líticas en la serie ósea.

Estado II: masa tumoral intermedia (0,6-1,2 x 1012 células malignas/m2), Supervivencia promedio: 36-48 meses.

Pacientes que no Cumplan Criterios de Estado I o III

Otros Factores Pronósticos

Relacionados a la carga tumoral:
B2 microglobulina.
Porcentaje de células plasmáticas circulantes.
Porcentaje de células plasmáticas en médula ósea.
Lesiones óseas líticas.
Hemoglobina.
Calcio sérico.

Relacionados a la malignidad:
Índice de replicación de las células plasmáticas.
Proteína C reactiva.
Niveles de interleucina 6.
Albúmina.

Tratamiento

Hasta el momento, el mieloma múltiple es considerado una enfermedad incurable. El objetivo del tratamiento para la mayoría de pacientes es la prolongación de la supervivencia con buena calidad de vida, lo que significa que para un paciente de mieloma “típico”, un objetivo realista es adquirir remisión completa o remisión parcial que pueda ser sostenida por un largo tiempo con una razonable calidad de vida.

La edad del paciente, el estado de la enfermedad, la presencia de complicaciones, la disfunción orgánica y el estado general de salud, son los factores mayores que pueden influir en las decisiones sobre el tratamiento en pacientes con mieloma.

La combinación de Melfalán más Prednisona ha sido el tratamiento estándar para la mayoría de los pacientes, pero la revisión de los datos de múltiples modalidades en el manejo del mieloma múltiple sugiere la posibilidad de una relación dosis-respuesta, lo que constituye el fundamento para tratamientos agresivos tempranos. Así pues, no puede darse una respuesta explícita sobre cual es el mejor régimen de inducción para el mieloma múltiple.

El tratamiento se dirige a:
Tratamiento de las complicaciones.
Tratamiento de la enfermedad de base.
Y Tratamiento de los síntomas.

Tratamiento de las complicaciones:

Susceptibles de manejo por medicina general, urgencias y medicina interna. Son de destacar el tratamiento de la hipercalcemia, la insuficiencia renal y las complicaciones infecciosas.

Tratamiento de la enfermedad de base

Tratamientos de primera línea para pacientes recién diagnosticados.
Paciente sintomático por mieloma, mayor de 70 años:

Esquema de tratamiento con quimioterapia melfalán-prednisona

La combinación de Melfalán y Prednisona aumentó la supervivencia promedio de esta enfermedad de 6 meses a aproximadamente 3 años. Esta combinación todavía se considera el tratamiento de primera línea para pacientes sintomáticos. Los resultados obtenidos son un 42% de remisión completa (RC) con supervivencia global a dos años entre el 45 y el 87%. La mortalidad por tratamiento está entre el 0-1% y la toxicidad severa en aproximadamente 16%.

Esquema De Administración

Para administración cada 28 días, aunque puede practicarse cada 5 a 6 semanas, en forma ambulatoria.

1. Melfalán 9 mg/m2/día, V.O., por 4 días (tomar el melfalán en ayunas, pues la ingestión de los alimentos reduce la absorción en más de un 30%).
2. Prednisona 50 mg. V.O., cada 12 horas, por 4 días.

Recomendaciones.

• Ingerir al menos 2 a 3 L/día de líquidos.
• Evitar el uso de diuréticos.
• Controlar cuadro hemático cada 2 a 3 semanas después de cada ciclo para monitorizar la biodisponibilidad de melfalán. Si el número de leucocitos no ha descendido, incrementar la dosis de melfalán 2-4 mg/día, hasta que se observe grado moderado de leucopenia y trombocitopenia.

La administración de los ciclos será mensual por un tiempo promedio de un año, dependiendo de la tolerancia del paciente y de si hay respuesta o no.

Contraindicaciones

1. Insuficiencia renal: Se ha sugerido una disminución de la dosis de melfalán en un 50% cuando el BUN está por encima de 30 mg/dl.
2. Para los nuevos ciclos no se administrará el tratamiento cuando el número de leucocitos es menor de 2.500/mm3 (neutrófilos absolutos menores de 1.500/mm3) o plaquetas menores de 100.000/mm3.
3. Diabetes mellitus descompensada (estado hiperosmolar o cetoacidosis diabética).
4. Presencia demostrada de efectos secundarios severos atribuibles al uso de esteroides (por ejemplo: miopatía, psicosis, labilidad emocional).

Paciente sintomático por mieloma menor de 60 años: esquema de quimioterapia VAD (vincristina, doxorrubicina y dexametasona).

El esquema VAD fue desarrollado para el tratamiento de pacientes refractarios a las combinaciones de agentes alquilantes y prednisona.

Aprovechando experiencias previas, utilizando dosis mas frecuentes de prednisona unidas a la vindesina, Alexanian y colegas publicaron resultados con un régimen que combinando vincristina, doxorrubicina y prednisona en forma frecuente, logró reducción tumoral en por lo menos el 50% de un grupo de pacientes con enfermedad avanzada refractaria.

Estos dos trabajos indicaron que el beneficio resultó en forma primaria del uso frecuente de dosis altas de prednisona, y planteó la posibilidad de que hubiese mas receptores para esteroides en las células plasmáticas de los pacientes respondedores, en comparación a los no respondedores.

Basados en estos principios, Barlogie y colegas, postularon que los resultados podrían mejorar con dosis aún mas altas de esteroides, combinado con la infusión continua de alcaloide de la vinca y doxorrubicina para afectar las células plasmáticas de más lenta proliferación. (Barlogie, Smith y Alexanian, 1984).

En su estudio, 29 pacientes con mieloma múltiple avanzado y refractario fueron tratados con VAD. Se obtuvo una rápida y marcada reducción de la masa tumoral (>75%) en 14 de 20 pacientes con resistencia a agentes alquilantes y en 3 de 9 que además tenían resistencia a la doxorrubicina, resultado superiores a los de cualquier otro tratamiento utilizado en pacientes refractarios, a pesar del pequeño número de pacientes.

La utilidad del régimen VAD original ha sido validada en otros estudios con mayor número de pacientes. Como esquema de salvamento, se ha obtenido tasas de remisión completa entre 41 y 65% y supervivencia media (para respondedores) de 22 meses. En pacientes nuevos, recién diagnosticados, la tasa de respuesta supera el 50%, con una supervivencia media comparable a la de los regímenes estándar.

Las principales ventajas del VAD son la rápida inducción de la remisión:

Lo cual es importante en pacientes con hipercalcemia y falla renal aguda y la facilidad para aplicar dosis completas en pacientes con falla renal, dado que estas drogas no son excretadas por los riñones.

El tiempo de reducción de la masa tumoral con VAD está alrededor de 21 días, comparado con 6 a 8 semanas con la terapia estándar con Melfalán y Prednisona. Los síntomas y signos de la enfermedad se resuelven más rápidamente que con la terapia estándar. La citorreducción más rápida del tumor con altas dosis de esteroides puede resultar de la regulación negativa de varias citocinas, especialmente la interleucina 6, involucradas en la patogénesis del mieloma.

La infusión de 4 días de doxorrubicina está practicamente exenta de producir cardiomiopatía, probablemente por los bajos niveles de droga que son usados. La mielosupresión es poco frecuente con el VAD y los efectos de la dexametasona son los responsables de la toxicidad observada.

Contraindicaciones para la administración del protocolo: 

• Índice de Karnofsky menor del 30%.
• Número de neutrófilos absolutos menor de 1500/mm3.
• Número plaquetario menor de 50.000/mm3.
• Nivel de bilirrubina total superior a 5 o entre 3,1 y 5, si hay aumento concomitante de la SGOT mayor de 180.
• Diabetes mellitus descompensada (estado hiperosmolar o cetoacidosis diabética).
• Presencia demostrada de efecto secundario severo atribuible a esteroides (por ejemplo: miopatía, psicosis, inestabilidad emocional).

Esquema de administración protocolo VAD para mieloma múltiple (cada 28 días)

• Vincristina 0,4 mg, en 1000cc de DAD al 5%, o en SSN en infusión continua por 24 horas, por 4 días.
• Doxorrubicina 9 mg/m2 en 1000cc de DAD al 5% o SSN para infusión continua de 24 horas por 4 días.
• Dexametasona 40 mg IV (diluidos en 100cc de SSN en infusión de 30 minutos) cada día, los días 1 al 4, 9-12 y 17-20.
• Metoclopramida 10 mg IV lento, cada 8 horas.
• Alopurinol 300 mg VO día por 7 días. (Ajustar para insuficiencia renal).
• Gastroprotección.

Se administrara el siguiente ciclo a los 28 días si hay recuperación hematológica, con número absoluto de neutrófilos mayor a 1500, plaquetas mayores a 100.000/mm3.

Recomendaciones:

• El esquema VAD permite su administración a pesar de compromiso renal por mieloma. Ninguna de las drogas utilizadas requiere ajuste para la función renal. Se recomienda sin embargo, la corrección simultánea de las causas reversibles compromiso renal en el paciente con mieloma (deshidratación, hipercalcemia, etc.)
• En algunos casos en que se presenta neutropenia que impide la aplicación puntual del ciclo siguiente, se permite la utilización de factores estimulantes de colonias granulocíticas.

Paciente sintomático con edad entre 60 y 70 años: Se escogerá cualquiera de los dos esquemas anteriores según el estado general, posibilidad de tolerancia al tratamiento y necesidad de respuesta rápida .

Tratamiento paliativo de los síntomas en mieloma múltiple MM

Soporte transfusional: Transfundir en caso de hemoglobina menor de 8,0 gm. en paciente con síntomas o signos atribuibles a la misma o paciente asintomático, pero con enfermedad cardiovascular de base.

Uso de eritropoyetina: Cuando la anemia persiste a un nivel sintomático se indica, la administración de eritropoyetina recombinante a dosis de 4000 lpU/SC, tres veces por semana. Son pre-requisitos un nivel de eritropoyetina sérica bajo para el nivel del hematocrito (p. ej. menos de 100mU/ml) y asegurar adecuada suplencia de hierro.

Uso de pamidronato: Para pacientes con enfermedad ósea estado III o con factores de riesgo para fractura patológica. Se recomienda la administración de 90 mg IV una vez por semana, en infusión de 30 min.

Radioterapia: En sitios de fractura patológica o en sitios con inminencia de fractura (compromiso evidente de la cortical en cuello femoral o vértebras) o como método de control de dolor refractario a analgésicos o quimioterapia.

Transplante de médula ósea en mieloma múltiple MM

Mc Elwain y cols. fueron los primeros en demostrar que era posible obtener remisiones parciales y completas utilizando altas dosis de Melfalán en pacientes con mieloma resistente a dosis convencionales de este medicamento. La observación de que era posible vencer la resistencia tumoral a Melfalán mediante la intensificación de la dosis de este medicamento, demostró la validez de los conceptos de dosis/respuesta en esta enfermedad.

La utilización del Melfalán en altas dosis estaba asociada con una mortalidad de aproximadamente el 20%, debido principalmente a infecciones o sangrado durante el periodo de aplasia severa. Barlogie y cols. mostraron que la mielotoxicidad del Melfalán podía ser disminuida mediante la infusión de médula ósea autóloga y que esto permitiría combinar el Melfalán con dosis altas de radioterapia corporal total.

Con el advenimiento de los transplantes de células progenitoras de la sangre periférica la morbilidad y el costo del procedimiento se ha hecho menor y la quimioterapia intensa con soporte de células hematopoyéticas progenitoras periféricas es una realidad terapéutica.

Resultados de quimioterapia intensa

Los resultados de quimioterapia intensa con transplante de células hematopoyéticas progenitoras provenientes de sangre o médula ósea en pacientes con mieloma refractario o en recaída fueron suficientemente alentadores que muchos investigadores comenzaron a proponer el uso de esta modalidad terapéutica como tratamiento de consolidación de una primera respuesta.

Los resultados preliminares fueron confirmados por el Intergrupo Francés de Mieloma con un estudio de 200 pacientes con mieloma randomizados a recibir tratamiento de consolidación con radio-quimioterapia intensa con soporte de células progenitoras autólogas o continuar con quimioterapia convencional.

Con un seguimiento promedio de 58 meses, la supervivencia libre de enfermedad a los 6 años era del 24% para el grupo transplantado versus 15% para el grupo control (estadísticamente significativo). La probabilidad de supervivencia a 6 años fue también superior para el grupo transplantado (43%) versus 21% y la supervivencia promedio aumentó de 42 meses en el grupo control a 57 meses en el grupo transplantado.

El transplante alogénico en mieloma múltiple MM, no se considera una terapia de elección debido a la alta mortalidad relacionada al procedimiento.

Evolución y Seguimiento del Mieloma Múltiple MM 

Control cada 3 a 4 semanas, para pacientes en tratamiento de quimioterapia o en paliación que así lo requieran.

Control cada 3 meses para pacientes que se encuentren en observación o en período de meseta. Este seguimiento debe incluir historia clínica, examen físico completo, control de laboratorios, dosificación de la inmunoglobulina comprometida y mielograma y biopsia de la médula ósea.

Lecturas Recomendadas

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