Hipercalcemia de la Malignidad

Epidemiología

La hipercalcemia asociada a la malignidad, junto con el hiperparatiroidismo, que es la causa predomiante, son responsables del 90% de los casos de hipercalcemia vistos en la practica clínica. Se ha encontrado frecuentemente asociada a tumores de seno, pulmón, y a neoplasias de tipo hematológico, especialmente en los estados avanzados de la enfermedad.

Se calcula que 30% de las pacientes con cáncer de seno desarrollan hipercalcemia en algún momento de su evolución; 75% de las pacientes en estado III, presentan compromiso óseo. En carcinoma de células escamosas de pulmón se presenta hipercalcemia en 12 a 35% de los casos. Entre 20 y 40% de los pacientes con mieloma múltiple desarrollan hipercalcemia durante el curso de su enfermedad.

Etiopatogenia

La homeostasia del calcio sérico resulta de la coordinación entre diferentes órganos y tejidos: riñón, intestino y hueso, que responden a la influencia de factores circulantes como paratohormona (PTH), péptido relacionado con PTH; (PTH-RP), vitamina D3 y calcitonina, y de factores locales (IL1, IL6, factor transformador de crecimiento (TGF) a y b, factor de necrosis tumoral (TNF) y prostaglandinas), que actuando en perfecto concierto mantienen estable el calcio sérico.

La concentración sérica de calcio es mantenida a partir del calcio que ingresa al líquido extracelular, ya sea desde el hueso, por resorción ósea, o desde el tracto gastrointestinal, por absorción. Sus niveles son mantenidos por el riñón en rango normal.

La hipercalcemia ocurre cuando se sobrepasan los mecanismos compensatorios, responsables de mantener las concentraciones de calcio en rangos normales. Esto se debe, usualmente, a una combinación entre un incremento en la entrada de calcio al líquido extracelular, ya sea desde el hueso o desde el tracto gastrointestinal, y una incapacidad por parte del riñón para excretar la carga de calcio.

Mecanismos que inducen hipercalcemia

Los mecanismos que inducen hipercalcemia son complejos y se agrupan en 4 factores básicos:

1. Destrucción ósea incrementada, ya sea localmente o en forma generalizada, lo que lleva a liberación de calcio desde el esqueleto y, consecuentemente, a un incremento en el flujo del calcio hacia el líquido extracelular. Este mecanismo parece ser fundamental en las neoplasias hematológicas y en los tumores con metástasis óseas (PTH-RP- Citocinas).

2. Incremento en la reabsorción tubular de calcio en el riñón, como consecuencia de factores producidos por las células tumorales (PTH- RP).

3. Depleción de volumen, la cual puede inducir hipercalcemia por diferentes mecanismos tales como hemoconcentración y aumento de la reabsorción tubular proximal de calcio. La enfermedad tumoral es frecuentemente acompañada por deshidratación, la cual puede ser severa y llevar a falla renal.

La deshidratación es por una parte debida a la excreción renal aumentada de sodio (que conlleva pérdida de agua), y por otra parte a que la hipercalcemia induce resistencia renal a la hormona antidiurética, lo que impide la reabsorción de agua libre. La consecuente disminución en la filtración glomerular lleva a mayor impedimento de la excreción de calcio.

4. Mecanismos menos frecuentes incluyen la disminución en la formación ósea (mieloma múltiple), y aumento en la absorción intestinal de calcio por incremento de vitamina D activa (linfoma de células T).

Hipercalcemia a diferentes niveles

Un tumor puede producir diversos factores y, en esta forma, inducir hipercalcemia a diferentes niveles. Igualmente, un mismo factor puede ser producido por diferentes tumores y de acuerdo a su concentración, puede actuar localmente o en forma sistémica.

En esencia, la causa fundamental de la hipercalcemia de la malignidad es un desacoplamiento en la actividad de formación y de resorción ósea, presentándose un marcado incremento de la fase osteoclástica resortiva, sin ser acompañada por un aumento en la formación ósea.

En menor grado, se presenta alteración de la función excretora de calcio por parte del riñón debido a un aumento de la reabsorción tubular renal de calcio, mediada por PTH-RP liberada en forma sistémica por algunos tumores sólidos. Igualmente, puede haber disminución de la filtración glomerular, disminuyendo así la carga filtrada de calcio, especialmente en mieloma múltiple (irreversible) o cuando hay alteración hídrica con disminución del volumen circulante (reversible).

Datos recientes sugieren que hay dos síndromes distintos, que pueden estar superpuestos en algunos pacientes, para explicar la hipercalcemia maligna.

El primero es el bien conocido síndrome de hipercalcemia humoral maligna, relacionado con la concentración elevada de PTH-RP a nivel sistémico. El segundo síndrome se refiere a la osteolisis localizada, donde el PTH-RP es producido localmente en el hueso, y no necesariamente causa incremento plasmático del péptido, o hipercalcemia.

Hipercalcemia humoral maligna (HHM)

En estos casos no se evidencian metástasis óseas. Se encuentra en pacientes con carcinoma de seno, de células escamosas de pulmón, escamoso de cabeza y cuello, de riñón, páncreas y ovario. Su principal mediador es el relacionado con PTH-RP y en menor extensión el factor transformador del crecimiento Alfa (TGF Alfa).

1. PTH-RP (Péptido relacionado con la hormona paratiroidea PTH): Comparte alguna homología con la PTH en sus primeros aminoácidos; se une y activa al receptor de PTH, de tal forma que mimetiza los efectos biológicos de la PTH en hueso, riñón e intestino.

Estimula así la resorción ósea y la reabsorción tubular de calcio. Su efecto a nivel de absorción intestinal es igualmente estimulado. Sin embargo, en los pacientes con hipercalcemia maligna, el efecto intestinal neto es la disminución de la absorción, probablemente como consecuencia de la acción de otros factores liberados por el tumor y que antagonizan el efecto estimulatorio de absorción intestinal.

El péptido puede ser liberado en forma sistémica a partir del tumor primario; 50% de los tumores de seno son productores de este péptido. A nivel óseo actúa en forma sinérgica con TGF Beta. El PTH-RP también puede ser producido localmente a nivel de las metástasis, originando osteolisis localizada, que se puede acompañar o no de hipercalcemia, dependiendo de la extensión de la lesión ósea.

2. TGF Alfa (Factor Transformador de Crecimiento Alfa): Es producido por muchos de los tumores sólidos, tales como el cáncer de seno. Puede actuar ya sea como factor humoral o como factor local. Estimula la proliferación de osteoclastos causando resorción ósea e hipercalcemia.

Hipercalcemia por osteolisis localizada

 Los tumores sólidos con metástasis óseas y algunas de las neoplasias hematológicas (mieloma múltiple), producen la hipercalcemia a partir de extensa osteolisis localizada.

La activación local del osteoclasto es inducida ya sea por factores directamente producidos por el tejido tumoral (PTH-PR), o por factores producidos localmente por células de linaje inmunológico del huésped (citocinas, prostaglandinas) en respuesta al tumor. En el linfoma de célula T se produce un aumento de absorción intestinal de calcio, por activación de vitamina D.

Factores Locales

Usualmente producidos por las células del huésped, incluyen:

1. IL 1 (Interleucina 1 Alfa y Beta) con poderosa acción de resorción ósea mediada por osteoclastos, producidas no solo por monocitos activados, sino también por muchas otras células. IL1 Alfa es expresada por muchos tumores sólidos, y actúa en concierto con PTH-PR para provocar hipercalcemia. La IL 1 Beta ha sido encontrada en la médula ósea de pacientes con mieloma.

2. TNF Beta (Factor de Necrosis Tumoral Beta) estimula la resorción ósea incrementando la diferenciación y activación de osteoclastos. No es producido por el tumor, sino por las células normales del huésped en respuesta al tumor. Se asocia con el síndrome paraneoplásico de caquexia, hipercalcemia y leucocitosis. Se desconoce el factor producido por el tumor capaz de estimular la producción de TNF Beta por células normales.

3. Linfotoxina con efecto estimulador de osteoclastos es producida por células del mieloma. Se le implica en la destrucción ósea del mieloma en asociación con IL 1 beta e IL 6.

4. IL 6 (Interleucina 6) no actúa como factor independiente, sino como un subsidiario de PTH-RP, que aumenta el efecto de este sobre la resorción mediada por osteoclastos, generando así hipercalcemia. Es producido por las células óseas normales del paciente en respuesta a PTH y a PTH-RP.

5. Prostaglandina E probablemente producida por las células inmunes del huésped, en respuesta al tumor; estimulante directo de la resorción ósea a través de osteoclastos.

6. Vitamina D3 en algunos pacientes con linfoma de célula T, la producción de Vitamina D3 activa, a nivel del tumor se encuentra aumentada, asociándose a un incremento de la absorción intestinal de calcio.

Cuadro Clínico

La hipercalcemia tiene una presentación clínica muy variada. Los pacientes con hipercalcemia severa (mayor de 14 mg/dl) casi siempre son sintomáticos. Las características clínicas más comunes son fatiga, anorexia, dolor óseo, constipación, náusea, vómito, confusión, letargo, polidipsia, poliuria y depleción del volumen intravascular. Los síntomas neurológicos pueden progresar a convulsión, coma y muerte. Las manifestaciones cardíacas van de bradicardia a arritmia auricular o ventricular y pueden incluir el clásico acortamiento del espacio QT en el EKG. El objetivo del tratamiento es limitar y prevenir estos efectos potencialmente mortales, y corregir las anormalidades electrolíticas concomitantes.

Los síntomas dependen de la rapidez y de la severidad del incremento de calcio. La hipercalcemia severa es rara, pero coloca al paciente en alto riesgo de muerte, por complicaciones cardiovasculares, falla renal, shock y coma, por lo que demanda un tratamiento efectivo rápido.

Diagnóstico

El monitoreo de la hipercalcemia incluye parámetros como calcio sérico, otros electrolitos, albúmina, pruebas de función renal y valoración del estado hídrico. Dada la alta afinidad del calcio para unirse a proteínas, especialmente a albúmina, es esencial determinar las concentraciones séricas de calcio en relación a la concentración de albúmina. El calcio sérico que se mide rutinariamente es el calcio total (ligado y no ligado).

Por cuanto el calcio en su forma ionizada es el elemento metabólicamente activo, responsable de los efectos vistos en hipercalcemia, su medición es necesaria en la mayoría de las situaciones de alteración metabólica o nutricional. Sin embargo, en nuestro medio usualmente solo disponemos de la medición de calcio total, por lo cual es necesario ajustar (corregir) la concentración de calcio total de acuerdo a la concentración de albúmina así:

• Si la concentración de albúmina sérica está por debajo de lo normal (< 4 g/dl), la concentración de calcio total deberá ser corregida hacia arriba en 0,8 mg/dl por cada gramo de albúmina por debajo de lo normal.
• En forma similar, cuando la albúmina sérica este elevada, el calcio total deberá ser ajustado hacia abajo en igual proporción. En lo posible se medirá el calcio ionizado.
• El diagnóstico diferencial con el hiperparatiroidismo primario se basa en la medición de la PTH intacta, la cual deberá estar suprimida. 

Tratamiento

El tratamiento va encaminado a disminuir los niveles de calcio extracelular, incrementando la excreción renal y disminuyendo la resorción ósea. En casos excepcionales es necesario disminuir la absorción intestinal de calcio.

Hay dos métodos para promover la excreción renal de calcio: infusión de solución salina normal y diuréticos de asa. De éstos, sólo la solución salina es recomendada.

Es probable que parte del efecto de la calcitonina sea promover la excreción renal de calcio.

Dado que la resorción ósea aumentada es común en la mayoría de los pacientes y que la hipercalcemia es progresiva debido al incremento de la carga tumoral, los agentes que bajan transitoriamente el calcio promoviendo la excreción renal no son suficientes como terapia. Todo paciente con hipercalcemia maligna debe ser manejado con inhibidores de la resorción ósea, aun cuando el episodio inicial esté bajo control y salvo que el tumor pueda ser tratado exitosamente. La única excepción son los pacientes con linfoma de célula T. Para fines prácticos de manejo, las hipercalcemias se clasifican en leve, moderada o severa, de acuerdo a la gravedad de la misma.

1. Hipercalcemia leve: Usualmente secundaria a hiperparatiroidismo, con niveles de calcio sérico entre l0,4 y 11,5 mg/dl. No requieren manejo específico y responden eficazmente a hidratación oral adecuada y a evitar la inmovilización.
2. Hipercalcemia moderada: Con niveles de calcio entre ll,5 y l3,5 mg/dl. En estos niveles el paciente puede estar asintomático, en cuyo caso se aconseja manejo similar al descrito para la hipercalcemia leve. En caso de sintomatología, especialmente neurológica, se debe instaurar manejo inmediato.
3. Hipercalcemia severa: calcio sérico sobre l3,5 mg/dl

Manejo de la hipercalcemia moderada – severa

Más relacionadas con hipercalcemia maligna:

Conocer la patología oncológica de base es importante para orientar el manejo de acuerdo a la fisiopatología. Así, pacientes con linfoma (usualmente T), que cursan con niveles elevados de vitamina D activa, responden mejor a corticoides. Por otra parte, pacientes con hipercalcemia secundaria a metástasis óseas, o con liberación sistémica por parte del tumor de sustancias activadoras de resorción ósea (PTH-RP), responden mejor a sustancias antiresortivas óseas.

Hidratación

Es el primer paso en el manejo. Dado que el paciente con hipercalcemia cursa con depleción de volumen importante, secundaria a la diabetes insípida nefrogénica, requiere reposición vigorosa de volumen. La expansión del volumen extracelular lleva al incremento en la filtración renal de calcio. La tasa de reposición dependerá de la severidad de la hipercalcemia, de la depleción de volumen y del estado cardiovascular del paciente. Esto determinará su tolerancia a una carga importante de volumen.

Se inicia cloruro de sodio al 0,9%, 200 a 300 ml/hora, hasta lograr una adecuada reposición de volumen. En caso de desarrollarse hipernatremia, se debe continuar reposición con soluciones hipotónicas.

El uso de diuréticos se limita a pacientes con sobrecarga hídrica. Su utilización en dosis altas no es aconsejable por el desequilibrio hidroelectrolítico que conlleva. La combinación de líquidos y diurético, disminuye moderadamente el calcio entre 2 y 3 mg en 48 horas, sin producir posteriores descensos.

Antiresortivos
 
A. Calcitonina

La calcitonina tiene un efecto de inhibición de resorción osteoclástica del hueso, junto con un incremento en la excreción renal de calcio. Por su rápido inicio de acción, contribuye en forma importante al manejo agudo de la hipercalcemia. Las concentraciones de calcio pueden disminuir entre 2 y 3 mg/dl en pocas horas, y su nadir de acción se obtiene en las primeras 24 horas de iniciado el tratamiento. Sin embargo, su uso se asocia con rápido desarrollo de taquifilaxia, por lo que debe ser combinado con otro antiresortivo de efecto prolongado. Se usa en dosis de 1 a 4 unidades por kg, administradas en forma subcutáneo o intramuscular cada 12 horas, por un máximo de 8 dosis consecutivas. Efectos adversos comunes incluyen síntomas gastrointestinales, salpullido y sonrojamiento.

B. Bifosfonatos

Disminuyen la resorción ósea mediada por osteoclastos. Representados por el clodronato y el pamidronato, siendo este último el usado en nuestra Institución.

La dosis recomendada de pamidronato varía de acuerdo a la severidad de la hipercalcemia. Para hipercalcemia leve, se obtienen descensos con dosis de 30 mg. Sin embargo, para hipercalcemia moderada y severa se recomienda dosis de 60 y 90 mg, para obtener normalización del calcio sérico, y efecto sostenido de 2 a 4 semanas. Se usa disuelto en 500 ml de solución salina normal para pasar en infusión de 6 a 24 horas (dosis única).

La disminución del calcio sérico se inicia de 48 a 72 horas después de la administración y alcanza su nadir a los 7 días. Dependiendo de la dosis usada, normaliza la concentración de calcio sérico en el 60 a 100% de los casos.

Es efectivo como dosis simple, aunque en hipercalcemia crónica con enfermedad oncológica no controlada, se puede repetir la dosis con intervalos de 2 a 3 semanas. La recurrencia de la hipercalcemia puede ser evitada través del uso de bifosfonatos orales. Sus efectos adversos incluyen hipocalcemia, hipertermia transitoria, náusea, salpullido. Su uso en insuficiencia renal no ha sido suficientemente evaluado.

C. Glucocorticoides

Incrementan la excreción urinaria de calcio y disminuyen la absorción intestinal del mismo, inhibiendo la hidroxilación 1 y la consecuente activación de la vitamina D. Se utiliza hidrocortisona en dosis de 200 a 300 mg/día, administrada diariamente por 3 a 5 días, siendo posible utilizar otros corticoides en dosis equivalentes. Responden favorablemente a esta medicación, pacientes con hipercalcemia causada por linfoma, mieloma múltiple o enfermedades granulomatosas.

Otros medicamentos como el nitrato de Galium, la mitramicina y los fosfatos quelantes de calcio, no tienen aplicación clínica hoy en día, cuando disponemos de nuevos medicamentos de mayor efectividad y menor toxicidad.

Lecturas Recomendadas

• 1. BARRI YB, AND KNOCHEL JP. Hypercalcemia and electrolyte disturbances in malignancy. Hemat Oncol Clin North Am 10:775-789, 1996.
• 2. CHRISHOLM MA, MULLOY AI, AND TAYLOR AT. Acute management of cancer–related hypercalcemia. Ann Pharmacot 30:507, 1996.
• 3. MUNDY GR. Hypercalcemia In: Bone remodeling and its disorders. Mundy Gr (ed.) London. Martin, Dunitz Ltd., 1999; p 107.
• 4. MUNDY GR AND GUISE TA. Hypercalcemia of malignancy. Am J Med 103:134, 1997.
• 5. MUNDY GR. Hipercalcemia In: Bone remodeling and its disorders. Mundy Gr (ed.) London. Martin Dunitz Ltd., 1999; p 107
• 6. NUSSBAUM SR. Pathophysiology and management of severe hypercalcemia. Endocrinol Metab Clin North Am 22:343-362, 1993.