Enfermedad de Hodgkin en la Infancia y Adolescencia

Pediatría

Incidencia y Etiología

Las características de la enfermedad de Hodgkin en la infancia son similares a las del adulto, excepto que en los niños tiene un mejor pronóstico, con supervivencia más larga, posiblemente relacionado con la menor incidencia de formas histológicas de mal pronóstico, como la depleción linfocitaria.

Tiene una presentación bimodal, con una mayor incidencia en la adolescencia y otra, en la edad adulta.

Existe creciente evidencia sobre el papel que desempeña el virus de Epstein-Barr (EBV) en la patogénesis de la enfermedad de Hodgkin, especialmente en niños menores de 10 años. El EBV puede encontrarse tanto en las células típicas como atípicas de Reed-Sternberg, especialmente en aquellos pacientes portadores del subtipo “celularidad mixta”.

La incidencia de enfermedad de Hodgkin varía entre 0,7 a 3,2 casos nuevos por año por cada 100.000 niños menores de 15 años. En los países en vía de desarrollo se presenta con mayor frecuencia en niños menores de 5 años.

En Colombia, según el último informe del registro poblacional de Cali, la incidencia de Hodgkin es de aproximadamente 20×1.000.000 de habitantes menores de 15 años, ocupando el tercer lugar en frecuencia después de la leucemia aguda y los linfomas no Hodgkin.

Y en el Instituto Nacional de Cancerología ocupa el cuarto lugar, después de leucemias, linfomas no-Hodgkin y osteosarcoma, encontrándose en promedio 20 casos nuevos por año. En la experiencia del servicio de Oncología Pediátrica del INC, en una revisión que se realizó entre enero 1988 y diciembre 1996, se analizaron 115 casos nuevos en niños con edades entre 2 a 16 años con una media de 9 años. La relación de hombre a mujeres fue 2,3: 1,0.

Clasificación Clínica

Clasificación de Ann Arbor

ESTADO	DESCRIPCIÓN
I	Compromiso de una región ganglionar (I) o de un órgano o sitio extra-linfático (IE)
II	Compromiso de dos o más regiones ganglionares, en el mismo lado del diafragma (II) o compromiso localizado de un órgano o sitio extra-linfático con una o más regiones ganglionares del mismo lado del diafragma (IIE)
III	Compromiso de regiones ganglionares en ambos lados del diafragma (III), las cuales pueden estar acompañadas de compromiso de bazo (IIIS) o por compromiso localizado de un órgano o sitio extra-linfático (IIIE) o de ambos (IIISE)
IV	Diseminación o compromiso difuso de uno o más órganos o tejidos extralinfáticos, con o sin compromiso de ganglios linfáticos

La presencia de fiebre de 38°C o más en tres días consecutivos, sudoración profusa en la noche o pérdida de peso corporal inexplicable de 10% o más, en los últimos 6 meses antes del ingreso, se indica con el sufijo B (sintomático) y su ausencia con el sufijo A (asintomático).

Clasificación Histológica

De acuerdo con la lista de neoplasias linfoides reconocida por el grupo de estudio internacional de linfomas, se clasifica en:

1. Predominio linfocítico.
2. Esclerosis nodular.
3. Celularidad mixta.
4. Depleción linfocitaria
5. Entidad provisional: enfermedad de Hodgkin rica en linfocitos.

INC	N°	%
Celularidad mixta	25	21,7
Depleción linfocitaria	1	0,9
Esclerosis nodular	76	66,1
Predominio linfocítico	8	7,0
No clasificados	5	4,3
TOTAL	115	100

Diagnóstico

1. Examen físico que incluya medición cuidadosa de los ganglios aumentados de tamaño.

2. Exámenes de laboratorio:

• Cuadro hemático, con velocidad de sedimentación y recuento de plaquetas.
• Prueba de Coombs directo, si se sospecha anemia hemolítica.
• Transaminasas, bilirrubinas, fosfatasa alcalina, electrolitos séricos, nitrogeno uréico y creatinina.
• Examen de orina.
• Serología para hepatitis B y C.
• Pruebas de función tiroidea, para aquellos pacientes que deban ser sometidos a radioterapia sobre la región cervical (T4, TSH, LH, FSH).
• Serología para EBV (opcional, si hay recurso disponible).

3. Imágenes diagnósticas

Aún existe controversia sobre cual debe ser la elección del mejor método imagenológico para definir la extensión de la enfermedad más allá del primario. Los siguientes estudios son recomendados en la mayoría de los pacientes.

• Ecografía abdomino – pélvica
  
  
• Radiografía simple de tórax PA y lateral.
  
  
• TAC toracoabdominal y de pelvis.
  
  
• Gamagrafía con galio (de utilidad en el seguimiento posterior del paciente con diagnóstico confirmado, donde su positividad eleva el índice de sospecha de persistencia de enfermedad residual).
  
  
• La resonancia magnética es una herramienta efectiva para evaluar las estructuras intratorácicas, siendo de utilidad en la planeación del tratamiento de radioterapia y la delimitación de su extensión. Es menos útil para evaluar el parénquima pulmonar que el TAC de tórax con diagnóstico confirmado, donde su positividad eleva el índice de sospecha de persistencia de enfermedad residual. Su utilidad en abdomen está por definirse.
  
  
• La linfangiografía ha caído en desuso por lo dispendioso del procedimiento y por la necesidad de sedación prolongada y aun de anestesia general en los niños de menor edad. Por lo demás, mediante la linfangiografía no se visualizan todos los ganglios linfáticos intraabdominales abdominales, especialmente aquellos del hilio esplénico, de la porta-hepatitis y del mesenterio.

Biopsia ganglionar (escisional)

Debe realizarse como un procedimiento programado y bajo anestesia general. La incisión quirúrgica debe ser lo suficientemente amplia para permitir la escisión cuidadosa de la totalidad del ganglio, conservando su arquitectura. Una vez obtenida la muestra, se cortará en dos mitades y una de ellas a su vez en otras dos y luego se toman de improntas en láminas portaobjeto.

Un fragmento se envía en solución salina para estudio anatomopatológico, avisando previamente a dicho departamento sobre el procedimiento a realizar; otro fragmento se coloca en caja de Petri para ser enviado al laboratorio de inmunología y finalmente el último se guarda en solución, para estudio molecular y remisión al laboratorio de genética.

Biopsia de médula ósea bilateral

Está indicada en estados III y IV y para aquellos pacientes con síntomas B en el momento del diagnóstico. El procedimiento se recomienda realizarlo simultáneamente con la biopsia ganglionar. Dada la baja frecuencia de hallazgos anormales en pacientes con estados I y IIA, no es indispensable la práctica de este procedimiento. El aspirado de médula ósea no es adecuado para el estudio de enfermedad de Hodgkin.

Laparomotía exploradora

En los años 1970 fue recomendada como parte de la estadificación de todo paciente diagnosticado con enfermedad de Hodgkin, para definir con exactitud los campos a tratar con radioterapia. Desde 1980, debido a los avances en la tecnología de las imágenes diagnósticas y al incremento en la utilización de tratamiento sistémico para la mayoría de los niños, la confirmación microscópica en la enfermedad infradiafragmática es menos importante.

Además, con el reconocimiento de las complicaciones secundarias a la cirugía y a la esplenectomía, la laparotomía exploradora hoy es frecuentemente sustituida por la estadificación clínica, quedando indicada exclusivamente en niños en quienes los resultados pudieran alterar significativamente el plan de tratamiento.

En nuestra institución no realizamos laparotomía exploradora para diagnóstico, puesto que la modalidad de tratamiento incluye siempre quimioterapia sistémica y radioterapia a campos comprometidos.

Tratamiento

El tratamiento para la enfermedad de Hodgkin en niños puede incluir radioterapia, quimioterapia o modalidad de terapia combinada. En la actualidad, el uso combinado de dosis bajas de radioterapia y quimioterapia de múltiples agentes ha sido extremadamente efectivo, con tasas de curación a largo término que llegan hasta un 90%. Esta modalidad se ha convertido en el estándar actual de manejo para la enfermedad de Hodgkin en niños, con miras a reducir las secuelas para pacientes que están en crecimiento y desarrollo activos.

Desde hace 2 décadas, según la literatura internacional, ha habido numerosas alternativas terapéuticas con relación a la quimioterapia. En el Instituto Nacional de Cancerología empleamos desde hace cerca de 10 años el esquema OPPA.

OPPA

Vincristina: 1,5 mg/m2 IV, días 1, 8 y 15 de tratamiento (máximo 2 mg).
Prednisona: 40 mg/m2 VO, días 1 a 14 de tratamiento.
Procarbazina: 100 mg/m2 VO, días 1 a 14 de tratamiento (máximo 150 mg).
Doxorubicina: 40 mg/m2 IV, días 1 y 15 de tratamiento.

COPP

Ciclofosfamída: 750 mg/m2 IV, días 1 y 8 de tratamiento.
Vincristina: 1,5 mg/m2 IV, días 1, 8 y 15 de tratamiento.
Prednisona: 40 mg/m2 VO, días 1 a 14 de tratamiento.
Procarbazina: 100 mg/m2 VO, días 1 a 14 de tratamiento (máximo 150 mg).

Estado I – IIB

Cuatro ciclos de OPPA o dos ciclos OPPA y dos ciclos COPP. Todos con radioterapia sobre campos comprometidos. (2000-2500 cGy).

En menores de 6 años: dos ciclos OPPA y dos ciclos COPP, sin radioterapia.

Estados IIIA – IVB

Tres ciclos de OPPA y tres ciclos de COPP. Todos con radioterapia sobre campos comprometidos (2000-2500 cGy).

En menores de 6 años se dan tres ciclos de OPPA y tres ciclos de COPP, sin radioterapia.

Radioterapia en campos comprometidos

El conocimiento de un patrón de diseminación a ganglios por vecindad fue la base para el desarrollo del tratamiento con radioterapia a campos extendidos, con dosis que oscilan entre 3500 a 4500 cGy, dadas en un período de 3½ a 4 semanas. Estas dosis son recomendadas en pacientes adolescentes que tengan desarrollo completo, o sea niños mayores de 15 años.

Los efectos secundarios a la radioterapia como atrofia de tejidos blandos, detención del crecimiento óseo en niños que no han completado su desarrollo, cardiotoxicidad y segundas neoplasias, han conducido al diseño de estrategias con modalidades combinadas que permiten reducir la dosis y los tamaños de los campos de radioterapia.

Nuestra estrategia de tratamiento incluye la aplicación de radioterapia de consolidación en campos comprometidos, con una dosis entre 2000 y 2400 cGy, en fraccionamientos de 180 a 200 cGy diarios durante 5 días a la semana, al finalizar la quimioterapia.

En pacientes con compromiso de mediastino, por considerarlos de alto riesgo de cardiotoxicidad por quimioterapia y radioterapia, se sugiere:

• Administración de cardioprotección (dexrazoxane, ICRF-187) a una dosis de 10 veces la dosis de antraciclina aplicada. La Sociedad Americana de Oncología clínica no incluyó, dentro las guías para el uso de agentes citoprotectores, la recomendación de dexrazoxane en el tratamiento de las neoplasias pediátricas, ya que no se encontró suficiente evidencia de su eficacia.

Pronóstico

Los esquemas contemporáneos de tratamiento producen una supervivencia entre 70 y 90% en pacientes con estados avanzados y entre 85 y 100% en pacientes con enfermedad localizada.

La supervivencia libre de enfermedad en pacientes con enfermedad extraganglionar también es buena, siendo reportada del orden de 60 a 80%.

En el Servicio de Oncología Pediátrica del Instituto Nacional de Cancerología, desde 1987 se viene utilizando la modalidad combinada de tratamiento, obteniendo una supervivencia global del 90%, en estados tempranos de pronóstico favorable.

(Lea También: Leucemia Linfoblástica Aguda en Niños)

Seguimiento

Dado que los tratamientos empleados se asocian con secuelas a largo plazo, es preciso realizar controles estrictos, teniendo esto en cuenta.

Las secuelas tardías del tratamiento de la enfermedad de Hodgkin en niños se registran con mayor frecuencia, a medida que aumenta la proporción de sobrevivientes. Las segundas neoplasias, particularmente la leucemia mieloide aguda, son complicaciones bien documentadas en la literatura para quienes fueron tratados por enfermedad de Hodgkin en la niñez, y existe un riesgo para esta neoplasia que puede llegar al 1% por año durante los primeros 10 años de haber finalizado tratamiento.

También hay un riesgo incrementado para desarrollar otros tumores sólidos. Los linfomas no Hodgkin han sido reportados hasta en un 4% de pacientes luego de finalizer tratamiento; estos no siempre aparecen con relación al área irradiada y su riesgo aumenta con la edad y pueden aparecer tan tardíos como hasta 10 años después de finalizar tratamiento.

Otros efectos tardíos incluyen: retardo pondoestatural secundario a radioterapia, azoospermia o amenorrea después de quimioterapia y falla ovárica en aquellas niñas que recibieron irradiación a los ovarios. La radioterapia también ha contribuido al desarrollo de alteraciones cardíacas, particularmente enfermedad coronaría y enfermedad pulmonar de tipo restrictivo. Adicionalmente, la utilización de bleomicina y antraciclinas pueden causar fibrosis pulmonar y daño cardíaco respectivamente.

Al final del tratamiento se solicitan:

• Radiografía del tórax (PA y lateral), ecografía abdominopélvica.
• En los pacientes con enfermedad mediastinal o infradiafragmática se solicita TAC toraco-abdominal al finalizar el tratamiento.
• Si la gamagrafía con galio fue positiva en el momento del diagnóstico, se solicita al final del tratamiento.
• T4 y TSH en todos los pacientes que hayan recibido radioterapia en cuello. En adolescentes se solicita además LH, FSH.
• Perfil serológico de hepatitis B y C.
• Valoración cardiológica con ecocardiografía o fracción de eyección ventricular izquierda por medicina nuclear. En controles posteriores:
• Radiografía del tórax (PA y lateral) cada 3 meses durante el primer año, en aquellos con compromiso mediastinal en el momento del diagnóstico.
• Ecografía abdomino-pélvica cada 3 meses durante el primer año, en los pacientes con compromiso infradiafragmático al diagnóstico.
• TAC tóraco-abdominal en caso de sospecha de recaída.
• T4, TSH y ecografía de tiroides cada año, en los pacientes que recibieron radioterapia en cuello.
• Valoración endocrinológica dos veces al año.
• Espermograma en los adolescentes, que se repetirá al año de acuerdo a los resultados.
• Valoración cardiológica cada año.

El seguimiento post-tratamiento es de suma importancia en estos niños. Es de consideración cuidadosa en la elección del tratamiento definitivo hacer un balance entre la eficacia y los riesgos asociados. El objetivo primordial en estos niños debe ser la mayor tasa de curación con mínima morbilidad y la más alta calidad de vida.

Lecturas Recomendadas

• 1. BHATIA S, ROBINSON L, OBERLIN O, ET AL. Breast cancer and other second neoplasms after childhood Hodgkin’s disease. New Eng J Med 334:745, 1996.
• 2. CARBONE PP, KAPLAN HS, HUSSKOFF K, ET AL. Report of the committee on Hodgkin’s disease staging classification. Cancer Res 31:1860, 1971.
• 3. CORREA P, O’CONNOR GT. Epidemiologic patterns of Hodgkin’s disease. Int J Cancer 8:192, 1971.
• 4. HEIKENS J, BEHRENDT H, ADRIAANSE R, AND BERGHOUT A. Irreversible gonadal damage in male survivors of pediatric Hodgkin´s disease. Cancer 78:2020, 1996.
• 5. HUDSON MM AND DONALSON S. Treatment of pediatric Hodgkin’s lymphoma. Sem Hematol 36:313, 1999. 6. HUDSON MM, GREENWOLD C, THOMPSON E, ET AL. Efficacy and toxicity of multiagent chemotherapy and low-dose involved field radiotherapy in children and adolescents with Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 11:100, 1993.
• 7. KHAN G AND COATES PJ. The role of Epstein-Baar virus in the pathogenesis of Hodgkin’s disease. J Pathol 174:149, 1994.
• 8. LEVENTHAL BG AND DONALDSON SS. Hodgkin’s disease. In: Principles and Practice of Pediatric Oncology. Pizzo PA and Poplack DG (eds). JB Lippincott Company. Philadelphia 577, 1993.
• 9. LEVITT SH, LEE CK, AEPPLI D, ET AL: The role of radiation therapy in Hodgkin´s Disease. Cancer 70:693, 1992.
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Referencias

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