Carcinoma de Células Renales
Epidemiología
El carcinoma de células renales (CCR) representa entre 80% y 90% de las lesiones malignas primarias del riñón en el adulto, corresponde al 2-3 % de todos los cánceres en el mismo grupo de edad y es la tercera neoplasia maligna más común en la práctica urológica.
Es aproximadamente dos veces más frecuente en el sexo masculino y afecta principalmente individuos mayores de 40 años, con la mayor incidencia entre los 50 y los 60 años de edad. Existen diferencias geográficas en su incidencia, que parecen ser el resultado de interacciones de factores genéticos y/o ambientales.
La incidencia del CCR ha venido incrementándose y las tasas de supervivencia han mostrado una pequeña, pero significativa, mejoría en los últimos años, debido más probablemente a las nuevas técnicas de imágenes (principalmente tomografía computarizada y ultrasonografía), que no sólo permiten su identificación más frecuente sino también en estados más tempranos.
Etiopatogenia
No se ha identificado un agente específico responsable del CCR, pero diferentes factores han sido asociados con su desarrollo. El hábito de fumar cigarrillo es el factor ambiental con asociación más significativa, existiendo una clara relación dosis-riesgo. El incremento en el riesgo relativo ha sido calculado entre 1,5 y 2,5 veces mayor en fumadores, al comparar con los no fumadores, y ha sido estimado que aproximadamente 30% de los casos y 20% de las muertes por CCR son debidos a éste hábito.
En diferentes estudios epidemiológicos se ha encontrado asociación con exposición a cadmio, asbesto, productos del petróleo, dieta rica en proteínas (particularmente en mujeres), hipertensión arterial y/o su tratamiento y abusos de analgésicos (particularmente fenacetina), entre otros.
Pacientes con enfermedad renal poliquística autosómica dominante, con esclerosis tuberosa y en especial aquellos con enfermedad renal terminal que desarrollan “enfermedad renal quística adquirida”, tienen mayor riesgo de desarrollar CCR.
El CCR se presenta generalmente en forma esporádica, la más frecuente, pero también en forma familiar. Esta última se caracteriza porque el rasgo es transmitido en forma autosómica dominante, se diagnostica a una edad más temprana y los tumores tienden a ser multifocales y bilaterales.
Tres formas de CCR familiar han sido identificadas:
Asociado a enfermedad de Von Hippel Lindau, carcinoma familiar de célula clara y carcinoma renal hereditario papilar.
Un hallazgo consistente en estudios citogenéticos en los tumores no papilares esporádicos y familiares es la presencia de deleciones o translocaciones del brazo corto del cromosoma 3 (3p). Estos hallazgos y los de genética molecular sugieren que la inactivación de uno o más genes supresores tumorales localizados en el 3p se asocia con la génesis de estas neoplasias.
Pero los tumores papilares esporádicos y familiares, que representan 10% a 15% de los CCR, son citogenéticamente diferentes; en ellos las anormalidades del 3p no han sido identificadas y parecen tomar un mecanismo genético diferente en su desarrollo.
Cuadro Clínico
El CCR suele permanecer clínicamente oculto durante gran parte de su evolución, dada la localización anatómica del riñón, y puede alcanzar un tamaño importante antes de ser clínicamente aparente. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son hematuria, dolor en el flanco y masa palpable. Cuando las tres están presentes, conforman la tríada clásica indicativa de enfermedad avanzada local que a menudo se asocia con diseminación metastásica.
Enfermedad metastásica clínicamente evidente se halla en el momento del diagnóstico en 25% a 30% de los pacientes. Puede ser el primer signo de la enfermedad, algunas veces de localización poco común. Los sitios más comunes de diseminación son el pulmón, los ganglios linfáticos, el hígado, los huesos y el cerebro; las manifestaciones clínicas dependen de la extensión y localización de las metástasis.
Una característica del CCR es su amplia variedad de manifestaciones sistémicas no específicas y no dependientes de la presencia de enfermedad metastásica, aunque ésta puede estar presente, y que son el resultado de la elaboración por el CCR de productos humorales ectópicos o eutópicos, o una respuesta inmunológica al tumor, lo cual provoca una serie de manifestaciones clínicas o síndromes paraneoplásicos endocrinos o no, que pueden ser la expresión única e inicial de la enfermedad.
Entre 10% y 40% de los pacientes con CCR desarrollan síndromes paraneoplásicos, dentro los que se incluyen hipercalcemia, hipertensión arterial, alteración de la función hepática (síndrome de Stauffer), anemia, caquexia, fiebre, eritrocitosis, amiloidosis y neuropatía.
A menudo estas manifestaciones paraneoplásicas desaparecen luego del control quirúrgico de la lesión primaria, pero su persistencia o recurrencia indican la presencia de tumor residual o recurrente
Clasificación Histopatológica
Se ha logrado acuerdo internacional en la clasificación histológica del CCR, fundamentado en la apariencia con microscopia convencional, pero consistente con el conocimiento genético prevalente de estos tumores.
| Variantes histológicas | Frecuencia aproximada |
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|
La mayoría de los sistemas de gradación del CCR son basados en la combinación de las características nucleares y nucleolares, pero no existe consenso en cuanto al sistema que deba ser utilizado. Quizá el más ampliamente empleado es el de Fuhrman y col. Es un sistema de cuatro grados:
I. Núcleo redondo, uniforme, de aproximadamente 10 μ, nucléolos inconspicuos o ausentes.
II. Núcleo ligeramente irregular, aproximadamente de 15 μ, nucléolos evidentes.
III. Núcleo muy irregular, de aproximadamente 20 μ, nucléolos grandes y prominentes.
IV. Núcleo bizarro y multilobulado de 20 μ o más, nucléolos prominentes con cromatina agrupada.
Diagnóstico
Las manifestaciones clínicas que requieren estudios radiológicos para la evaluación renal son: la hematuria, masa y/o dolor en el flanco. También puede ocurrir fiebre, pérdida de peso, anemia, varicocele de aparición reciente y hallazgos relacionados con enfermedad metastásica.
Actualmente un número creciente de lesiones son detectadas incidentalmente debido al amplio uso de la ecografía y de la tomografía computarizada para la evaluación abdominal.
Imágenes Diagnósticas
Recomendaciones generales
- El estudio inicial de la hematuria macroscópica se hace con la urografía intravenosa. El hallazgo de alteraciones sugestivas de masa renal requiere un ultrasonido renal y/ o una tomografía axial computarizada (TAC).
- En presencia de una masa palpable, el estudio inicial debe ser la TAC.
- La evaluación adecuada de las masas renales con TAC requiere: Estudio pre y post medio de contraste intravenoso. Cortes a 5 mm.
Cantidad adecuada de medio de contraste iodado intravenoso en inyección rápida (30 a 40 g en pacientes con función renal normal). - El hallazgo de masas hiperecoicas en ultrasonido, sugestivas de tejido adiposo (angiomiolipomas) debe ser confirmado por TAC.
Evaluación de masas quísticas
Se utiliza la clasificación de Bosniak:
- Quiste simple (Categoría I): definido por criterios de ultrasonido o TAC. No requiere estudio adicional.
- Quiste complejo: definido por criterios de TAC.
1. Mínimamente complicados (Categoría II):
Escasos septos delgados.
Calcificaciones lineales.
Algunos quistes hiperdensos (lesiones redondas menores de 3 cm, homogéneas, de alta atenuación, con un cuarto de su circunferencia que es extrarrenal y que no incrementan la densidad con el medio de contraste).
Recomendación: control con TAC a los 6 meses.
2. Mínimamente complicados que requieren seguimiento (Categoría II F):
Múltiples septos delgados.
Rodeados de delgadas láminas de parénquima.
No incrementan su densidad con el medio de contraste. Recomendación: seguimiento con TAC a los 3, 6 y 12 meses.
3. Moderadamente complicados, “indeterminados” (Categoría III): Masas quísticas multiloculadas.
Septos que incrementan con el medio de contraste.
Calcificaciones.
Interfaz con el parénquima mal definida.
Recomendación: exploración quirúrgica.
4. Carcinoma quístico (categoría IV):
Bordes irregulares.
Paredes gruesas.
Calcificaciones.
Áreas sólidas que incrementan con el medio de contraste.
Recomendación: resección quirúrgica.
Estudios complementarios:
- Radiografía de tórax. · Gamagrafía ósea: está indicada en pacientes con dolor óseo y con elevación de la fosfatasa alcalina y/o del calcio sérico.
- Resonancia nuclear magnética: cuando se sospecha compromiso de la vena renal y/o vena cava inferior por trombo tumoral o en pacientes alérgicos a medio de contraste iodado o pobre función renal. Se debe realizar con medio de contraste (Gadolinium–DTPA).
- Arteriografía: indicada en pacientes no quirúrgicos llevados a embolización selectiva y en el planeamiento quirúrgico de cirugía preservadora de nefronas en tumores voluminosos y de localización central.
- Biopsia guiada (por TAC o ultrasonido) de masas renales, para descartar linfoma, metástasis en presencia de otro tumor primario no renal o una lesión inflamatoria (absceso subagudo o crónico). También en pacientes no candidatos a tratamiento quirúrgico que requieren diagnóstico histopatológico.
Factores Predictores de Pronóstico
Basados en la mejor evidencia disponible y de acuerdo con la categorización propuesta por el College of American Pathologists, sólo los factores de la categoría I, es decir los que tienen un respaldo de la literatura y que son regularmente utilizados en el manejo de pacientes, son los únicos aceptables.
Estos se subdividen en aquellos relacionados con el paciente y los relacionados con el tumor. Dentro del primer grupo, gran variedad de factores han sido asociados con una evolución clínica desfavorable, incluyendo la presentación sintomática, una pobre escala funcional (ECOG 2-3), anemia (hemoglobina inferior a 10 gm/dl en mujeres y a 12 gm/dl en hombres), velocidad de sedimentación globular elevada (mayor de 30) y elevación de la proteína C reactiva. La pérdida de peso (mayor de 10% del peso usual), hipercalcemia y fosfatasa alcalina elevada son de importancia en pacientes son enfermedad metastásica.
En el segundo grupo se incluyen: el estado (pTNM), sin duda el factor pronóstico más importante. Compromiso macroscópico de márgenes quirúrgicos, grado histológico (particularmente útil en predecir la supervivencia a largo plazo en estado I), tipo histológico (el carcinoma papilar parece tener un pronóstico más favorable que el carcinoma de células renales convencional), carcinoma de conductos colectores, (una neoplasia agresiva que tiende a dar metástasis en forma precoz), y patrón sarcomatoide que se asocia con pronóstico desfavorable.
En pacientes con enfermedad metastásica, tanto el número de metástasis, como su resecabilidad y localización son de importancia.
Estadificación
Tumor
Tx No se puede determinar la presencia del tumor primario.
T0 No hay evidencia de tumor primario.
T1 Tumor de 7 cm o menos, contenido dentro del riñón.
T2 Tumor mayor de 7 cm, contenido dentro del riñón.
T3 Tumor que se extiende macroscópicamente a las venas mayores o invade la glándula adrenal o tejido perinefrítico, pero no va más allá de la fascia de Gerota.
T3a Tumor invade glándula adrenal o tejido perirrenal, pero no va más allá de la fascia de Gerota.
T3b Tumor se extiende a la vena renal o vena cava inferior subdiafragmática.
T3c Tumor se extiende a la vena cava inferior por encima del diafragma.
T4 Tumor invade más allá de la fascia de Gerota.
Ganglios
Nx No se puede determinar la presencia de metástasis de ganglios regionales.
N0 No hay ganglios regionales metastásicos.
N1 Metástasis de un solo ganglio regional.
N2 Metástasis de más de un ganglio regional.
Metástasis
Mx No se han determinado.
M0 No hay presencia de metástasis a distancia.
M1 Presencia de metástasis a distancia.
Estados
I. T1N0M0.
II. T2N0M0.
III. T1N1M0.
T2N1M0.
T3aN0-1m0.
T3bN0-1M0.
T3cN0-1M0.
IV. T4N0-1M0.
Cualquier TN2M0.
Cualquier T.
Y Cualquier NM1.
Tratamiento
Estados I – II – III 1.
-
La nefrectomía radical
Es el único tratamiento eficaz para el CCR localizado y su objetivo es resecar la lesión con márgenes quirúrgicos adecuados. Incorpora la extirpación de la fascia de Gerota con su contenido, incluyendo el riñón y la glándula adrenal. La linfadenectomía regional frecuentemente es añadida al procedimiento, pero su valor terapéutico es cuestionable y quizás restringido posiblemente sólo a individuos con micrometástasis. Su beneficio, en la mayoría de los casos, está limitado a suministrar información pronóstica y su valor reside esencialmente en la estadificación.
Existe controversia respecto a la necesidad de la adrenalectomía ipsilateral, la cual no parece ser rutinariamente necesaria, pero debe ser practicada cuando sean probables las metástasis o la extensión directa, como es el caso de tumores que comprometen extensamente el riñón, que están localizados en el polo superior o cuando los hallazgos en la TAC sugieran tal compromiso. -
Compromiso de la vena cava inferior:
El CCR tiene una tendencia bien reconocida a propagarse como un trombo en la vena renal y proyectarse distalmente, en continuidad en la vena cava inferior. La presencia de trombo tumoral por sí mismo no conlleva un pronóstico adverso, a no ser que haya invasión de la pared vascular, lo cual no es frecuente.
El pronóstico esta determinado por los factores usuales: estado y grado de diferenciación. Así, en pacientes seleccionados, aquellos cuyo tumor no va más allá de los límites de la fascia de Gerota (con su trombo tumoral flotando en la vena cava inferior), e idealmente estado T1-2, que no tienen evidencia de metástasis ganglionares regionales, ni diseminación a distancia, la cirugía ofrece la única oportunidad de curación.
Las técnicas quirúrgicas modernas permiten la remoción completa del trombo, aún cuando sea masivo y se extienda hasta la aurícula derecha, mediante la resección en bloque con el producto de la nefrectomía radical. Las cifras de supervivencia en estas condiciones se aproximan a las observadas en pacientes con estados tempranos. -
Cirugía preservadora de nefronas:
En circunstancias donde la nefrectomía radical estándar resulta en un paciente anéfrico y dependiente de diálisis, como es el caso de CCR bilateral, CCR en riñón solitario anatómico o funcional o con pobre función en el riñón contralateral, resulta imperativo preservar la mayor cantidad posible de parénquima normal funcionante y, simultáneamente, alcanzar la resección completa del tumor (indicación absoluta). Dependiendo del volumen tumoral y de su localización, se pueden practicar resecciones en cuña, polectomías, heminefrectomías, etc.
Estos procedimientos deben ser también considerados como una indicación relativa en CCR unilateral, con riñón contralateral con función normal, pero con alto riesgo de alteración futura debido a otra enfermedad interrecurrente, como litiasis urinaria o diabetes mellitus.
La cirugía conservadora conlleva el riego de recidiva local, bien por multicentricidad del CCR y/o recurrencia en el sitio de la lesión resecada.
También viene siendo usada en tumores pequeños (menores de 4 cm), solitarios, fácilmente resecables, con riñón contralateral normal (indicación electiva). Los resultados en términos de supervivencia son equivalentes a los de la cirugía radical (supervivencia específica a 5 años de 90 %). En pacientes con tumores localizados, mayores de 4 cm o múltiples, los resultados de la cirugía preservadora de nefronas son menos satisfactorios y la nefrectomía radical continúa siendo incontrovertiblemente el tratamiento de elección.
(Lea También: Carcinoma Vesical)
Estado IV
1. Nefrectomía:
La nefrectomía en pacientes con enfermedad metastásica esta indicada en:
- Paliación de síntomas locales severos dependientes del tumor primario (como hemorragia), no controlados por otros métodos menos invasivos (como angioinfarto).
- Concomitante con resección de lesión metastásica solitaria, alcanzando supervivencia a 5 años de 25% a 35%.
- Para recolección de linfocitos infiltradores del tumor (LIT). Si la nefrectomía citorreductora debe practicarse previa al tratamiento con modificadores de la respuestas biológica o sólo en aquellos que responden a la inmunoterapia se halla en evaluación. La integración óptima de ésta dos modalidades terapéuticas no ha sido determinada.
2. Radioterapia:
Su papel esta limitado a la paliación de síntomas debidos a enfermedad metastásica, particularmente ósea.
3. Quimioterapia:
En estudios fase II, que abarcaron 4.500 pacientes entre 1983 y 1993, se demostró una respuesta objetiva del 6,8%. Los agentes que mostraron actividad fueron la vinblastina y las fluoropirimidinas. Se ha determinado un gen responsable de la resistencia a los fármacos (MDR-1), cuyo producto de expresión es la glicoproteína p, que lo elimina activamente de la célula tumoral.
4. Modificadores de la respuesta biológica:
Una revisión de 1.042 pacientes demostró una respuesta de 12% al interferón alfa recombinante con duración de 6 a 10 meses, en pacientes con buena condición general, que habían sido nefrectomizados, con intervalo largo libre de enfermedad a distancia y con enfermedad predominante en el pulmón. Con el interferón gama se han descrito respuestas hasta de un 15%.
Remisiones a lo largo plazo del orden del 5% han sido logradas con interleucina 2, interferon alfa-2 recombinante y 5 fluorouracilo en una serie de 251 pacientes. La tasa global de respuesta objetiva fue 33%. Este régimen triple probó ser más eficaz que los más agresivos regímenes con interleucina-2 hasta ahora informados (Lopez, Kichner, Atzpodien, 1996)
En el Instituto Nacional de Cancerología la experiencia con el tratamiento de la enfermedad metastásica con el uso de la interleucina2, interferón alfa y 5 fluorouracilo, se han obtenido tasas de respuestas globales del 39%, con respuestas completas del 11 %, parciales del 28% y con enfermedad estable en el 40%, a dos años (anexo1). Estos ciclos de tratamiento se pueden repetir cada 8 semanas, según la respuesta.
Seguimiento
El control de los pacientes con enfermedad completamente resecada incluye TAC abdominal, aproximadamente 4 a 6 meses después de la cirugía. Cada visita incluye historia clínica y examen físico, radiografía de tórax, cuadro hemático, nitrógeno ureico, creatinina y calcio séricos, y pruebas de función hepática.
Los pacientes son controlados con intervalos periódicos de acuerdo al estado patológico:
- Estados I y II: Control cada 6 meses por 2 años y luego anualmente por 5 años. Se realiza TAC abdominal cada año.
- Estado III: Control cada 4 meses por 2 años, después cada 6 meses por 3 años y luego anualmente. La TAC se realiza cada año o más frecuentemente si esta indicada.
- En los pacientes con cirugía conservadora debe tomarse TAC abdominal cada 6 meses por los 3 primeros años y luego anualmente.
Anexo Nº. 1
| ESQUEMA DE TRATAMIENTO |
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MEDICAMENTO SEMANAS |
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I L – 2 r 20×106/m2 SC 5×106/m2 SC |
| I N F o 6×106/m2 SC 6×106/m2 SC 9×106/m2 SC 1 x semana 3 x semana 1 x semana |
| 5 F U 750 mg/m2 IV 1 x semana |
- I L – 2 r: Interleucina-2 r ( 18’000.000 U x ampolla 1 mg)
- I N F o: Interferón alfa (3’000.000 U x ampolla 1 mg)
- 5 F U: 5- Fluorouracilo
- SC: Subcutáneo
- IV: Intravenoso
Lecturas Recomendadas
- 1. ASSOCIATION OF DIRECTORS OF ANATOMIC AND SURGICAL PATHOLOGY. Recommendations for the Reporting of Resected Neoplasms of the Kidney. Arch Pathol Lab Med 121:1005, 1997.
- 2. BOSNIAK MA. Problems in radiologic diagnosis of renal parenchymal tumors. Urol Clin North Am 20:217, 1993.
- 3. FARROW G, AMIN MB, for the Members of the Cancer Committee, College of American Pathologists. Protocol for the Examination of Specimens from Patients with Carcinomas of Renal Tubular Origin, Exclusive of Wilms Tumor and Tumors of Urothelial Origin. Arch Pathol Lab Med 123:23-27, 1999.
- 4. FIGLIN R. Renal cell carcinoma: management of advanced disease. J Urol 161:381, 1999.
- 5. FUHRMAN SA, LASKY LC, LIMAS C. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 6:655, 1982.
- 6. LOPEZ E, KIRCHNER H, ATZPODIEN J. Interleukin-2 based scheme therapy of metastasic renal cell carcinoma: risks and benefits in 215 consecutive single institution patients. J Urol 155:19, 1996.
- 7. NOVICK A.C. Renal-sparing surgery for renal dell carcinoma. Urol Clin North Am 20:277, 1993.
* Incluye una variante recientemente reconocida: Carcinoma medular del riñón.
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