5.11 Glucósidos Cardíacos
Fabio de Jesús Alzate García. Médico y Cirujano. Universidad de Antioquia Especialista en Toxicología Clínica. Universidad de Antioquia Toxicólogo Clínico Hospital Marco Fidel Suárez E.S.E, Bello-Antioquia Docente de Farmacología y Toxicología Universidad Cooperativa de Colombia, Medellín Docente de Toxicología Corporación Universitaria Remington, Medellín Toxicólogo clínico Laboratorio de Toxicología Secretaria de Movilidad de Medellín Miembro de la Junta directiva de la Asociación de Toxicología Clínica Colombiana-ATCC
Jorge Alonso Marín Cárdenas. Médico especialista en Toxicología Clínica Toxicólogo Clínico Hospital Marco Fidel Suárez E.S.E, Bello-Antioquia Toxicólogo Clínico Laboratorio de Toxicología Secretaria de Movilidad de Medellín Docente de Farmacología Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín Docente de Farmacología y Toxicología Universidad Cooperativa de Colombia, Medellín Docente de Toxicología Corporación universitaria Remington, Medellín Presidente de la Asociación de Toxicología Clínica Colombiana – ATCC –
María Gabriela García Orjuela. Médica y Cirujana. Universidad Pontificia Bolivariana Residente de tercer año de Toxicología Clínica. Universidad de Antioquia Miembro de la Asociación de Toxicología Clínica Colombiana
Generalidades
Los glucósidos cardíacos o esteroides cardioactivos son alcaloides extraídos de diversas plantas como Digitalis purpurea y Digitalis lanata (dedalera), Thevetia peruviana (catapis, cobalonga o castañeto), Nerium oleander (adelfa o azuceno), Convallaria majalis (lirio de los valles), Stemmadenia littoralis (cojón de fraile)1.
Estas plantas tienen los alcaloides en todas sus partes, pero se acumulan en las semillas. Como fármacos son utilizados para el tratamiento de la falla cardiaca y para el control de la respuesta ventricular en la fibrilación y flutter auricular1,2,3; en remedios caseros son usados en infusiones como “purgante natural” o “semillas para adelgazar”, conocidas comúnmente como nueces (Thevetia y Nerium)1.
El Nerium oleander (adelfa común) contiene sustancias cardiotóxicas como digitoxigenina y gitoxigenina y Thevetia peruviana (adelfa amarilla), conocida como Nuez de la India o semilla del Brasil es menos tóxica pero su abuso ha causado eventos fatales.
Farmacocinética
La biodisponibilidad por vía oral es de 70% y del 100% para la digoxina y la metil digoxina, respectivamente. Su efecto comienza entre 1.5 y 6 horas post-ingestión, la vida media de eliminación es 36 a 48 horas1,3. En intoxicación aguda la vida media disminuye a 13 – 15 horas, por aumento de la depuración renal. Tiene metabolismo hepático limitado y su eliminación es principalmente renal en forma inalterada (60-80%). Tienen recirculación entero hepática y un alto volumen de distribución, el cual es de 5 a 7 L/kg para la digoxina en dosis terapéuticas1,4.
Se deben ajustar las dosis previniendo el riesgo de toxicidad en pacientes con edad avanzada hipotiroidismo, hipoxemia crónica, y enfermedad renal crónica1,2.
En Colombia, los productos disponibles son:
Beta metil digoxina: Lanitop®: Tab 0,1 mg. Gotas 0,6 mg/45 gotas/1 mL. Ampollas de 0,2 mg.
Digoxina: Digicor®: Tab 0,25 mg. Gotas 0,75 mg/40 gotas/1 mL. Amp 0,25 mg/1 mL.
Mecanismo de acción
Los glucósidos cardíacos inhiben la bomba Na+ K+ ATPasa, lo que incrementa las concentraciones de sodio intracelular, lleva al aumento de calcio intracelular a través del antiporter sodio–calcio, llevando esto a un aumento de la contractilidad cardiaca1,3. A dosis terapéuticas aumentan el tono vagal, disminuyen la velocidad de conducción y aumentan la refractariedad del nodo sinusal y auriculo ventricular (AV) por lo que son cronotrópicos negativos y reducen el tono simpático1. Los cambios sobre aurícula y ventrículo son aumento de automaticidad, excitabilidad.
La acumulación excesiva de calcio intracelular produce alteraciones en la repolarización ventricular llevando a acortamiento del QT, depresión del segmento ST (cubeta digitálica) [ver Figura 1] y eventualmente a contracciones ventriculares prematuras y taquiarritmias. La digital inhibe el sistema nervioso simpático y produce vasodilatación arterial disminuyendo la postcarga. Además, disminuye la liberación de renina, por lo que disminuye la aldosterona y produce diuresis1.
Manifestaciones clínicas
Manifestaciones no cardíacas
Toxicidad aguda: inicialmente puede haber un periodo asintomático que puede durar de pocos minutos a horas. Los síntomas iniciales incluyen náuseas, vómito o dolor abdominal, acompañados de letargia, confusión y debilidad1. Dentro de la toxicidad aguda, el mejor predictor pronostico son los niveles séricos de potasio, debido a que niveles de potasio superiores a 5.5 mEq/L indican mal pronóstico, sin embargo, la corrección de la hipercalemia no necesariamente mejora el pronóstico1,3.
Toxicidad crónica: en ocasiones es difícil de diagnosticar. Pueden presentarse los mismos signos y síntomas de la aguda, además de anhedonia, hiporexia, debilidad, y desórdenes neuropsiquiátricos como delirium, confusión, mareo, cefalea, somnolencia, alucinaciones y convulsiones. Los trastornos de la visión incluyen ambliopía, fotofobia, escotomas, visión borrosa, cromatopsia y xantopsia (halos amarillos alrededor de las luces)1,3.
Manifestaciones cardíacas
Prácticamente cualquier tipo de arritmia puede aparecer; ya que la aurícula y el ventrículo tienen incrementada la automaticidad y excitabilidad1,3. En el 10 al 15% de los casos, el primer signo de toxicidad es la aparición de latidos ectópicos ventriculares1. A pesar que no existe una arritmia patognomónica de la intoxicación digitálica, si debe sospecharse al tener aumento de la automaticidad en combinación con trastornos de la conducción auriculoventricular o sinoatrial, considerándose la taquicardia bidireccional casi característica de esta toxicidad1.
En cerca del 30 al 40% de los pacientes con toxicidad digitálica, presentan bloqueos AV de grado variable asociados a aumento del automatismo ventricula1.
Sin embargo, son múltiples las alteraciones del ritmo que se han encontrado en la intoxicación digitálica, entre los que se encuentran flutter o fibrilación auricular bloqueada, taquicardia ventricular, contracciones ventriculares prematuras (extrasístoles), fibrilación ventricular, bigeminismo ventricular1,2.
La repolarización ventricular alterada provoca infra desnivel del segmento ST y el punto J, con inversión de la onda T, con una cierta concavidad superior que le otorga la morfología característica “redondeada” típica de la depresión llamada cubeta digitálica (ver Figura Nº 6).
Condiciones predisponentes e interacciones
Algunos trastornos metabólicos pueden predisponer a la toxicidad digitálica como alteraciones electrolíticas: hipocalemia, hipomagnesemia, hipercalcemia, hipernatremia, alcalosis, enfermedades como hipotiroidismo, enfermedad renal, miocarditis, enfermedad pulmonar avanzada1,4.
Dentro de las interacciones farmacológicas, se encuentran algunos fármacos como verapamilo, amiodarona, espironolactona, ciclosporina, esteroides, catecolaminas y quinidina los cuales aumentan las concentraciones de digoxina.
Los diuréticos que depletan el potasio también favorecen la toxicidad1,4.
Diagnóstico
Se basa en el antecedente de exposición, criterios clínicos y en la aparición de arritmias. Los niveles séricos de digoxina deben tomarse 6 horas después de la última dosis terapéutica debido a la fase de distribución tisular del medicamento, para obtener el valor más aproximado a la concentración plasmática en estado de equilibrio, pero en intoxicación aguda se deben tomar niveles al ingreso y a las 6 horas1,4.
Rango terapéutico: 0.5 a 2.0 ng/ml (0.6-2.6 nmol/L) Nivel sérico tóxico: > 2.0 ng/ml (2.6 nmol/L) Nivel sérico letal: > 3.5 ng/ml (4.8 nmol/L) Dosis Tóxica: > 0.05mg/kg.
Cualquier resultado positivo de digital en sangre debido a plantas debe considerarse importante1.
Pueden encontrarse valores falsamente altos o falsos positivos de digoxemia en pacientes con aumento de requerimientos inotrópicos o con disminución de función renal. Estos casos incluyen neonatos, enfermedad renal crónica terminal, enfermedad hepática, hemorragia subaracnoidea, falla cardiaca congestiva, diabetes insulino dependiente, estrés, acromegalia, hipotermia, ejercicio intenso, y embarazo. Además, puede haber reactividad cruzada con bilirrubina y medicamentos como la espironolactona1.
Pruebas de laboratorio: ECG, hemograma, ionograma completo, pH y gases arteriales, BUN, creatinina y niveles séricos de digoxina.
Tratamiento
Medidas de soporte
Realizar ABCD. En caso de ingestión: realizar medidas de descontaminación, lavado gástrico en la primera hora y carbón activado en dosis repetidas, con su respectiva dosis de catártico (manitol o sulfato de magnesio (ver capítulo de Generalidades de manejo del paciente intoxicado en el Servicio de Urgencias).
Las resinas como colestiramina y colestipol pueden prevenir la reabsorción por recirculación entero hepática1,4.
Es necesario realizar monitoreo cardiaco continuo, se deben corregir los trastornos hidroelectrolíticos, principalmente la hiper o hipocalemia (corregir hipocalemia antes de usar anticuerpos antidigoxina, debido a que se puede exacerbar el cuadro), corregir la hipomagnesemia para mejorar la actividad de la Na-K+ATPasa (2gr de sulfato de magnesio IV en 20 min en adultos, 25-50 mg/kg/dosis hasta un máximo de 2gr en niños)1,3.
Si se presenta bradicardia con hipotensión o bloqueo AV, aplicar atropina en bolo IV rápido a dosis de 1 mg (en niños 0.02 mg/kg, mínimo 0.1 mg, pues dosis inferiores a ésta pueden producir efectos paradójicos), repetir cada 5 minutos de ser necesario, hasta un máximo de tres dosis1.
Para tratar las arritmias ventriculares suministrar fenitoína diluida en solución salina 0.9% a dosis de 100 mg IV repetidos cada 5 min, en niños 1.5 mg/k. hasta obtener el control de la arritmia ó alcanzar un máximo de 1000 mg (20min) o 15-20 mg/kg en niños. Pasar IV lento a una velocidad máxima de 50 mg/min. Continuar mantenimiento a razón de 300 a 400 mg/día VO en adultos (dividido en 2 ó 3 dosis) y 6-10 mg/kg/día VO en niños. Este tratamiento se debe mantener hasta la resolución de la intoxicación.
Como segunda opción se puede utilizar lidocaína 1-1.5mg/k IV en bolo tanto adultos como niños, seguido de una infusión entre 1-4 mg/min en adultos y 30-50ug/kg/min en niños1,5.
Tratamiento específico
El tratamiento definitivo de las arritmias que ponen en riesgo la vida asociadas a la intoxicación digitálica es la administración de anticuerpos específicos contra digoxina (DSFab) Digibind®1,3,4,6. Sus principales indicaciones son:
- Cualquier arritmia originada por digoxina y que ponga en riesgo la vida, sin importar el nivel sérico de digoxina.
- Potasio sérico mayor de 5.0 mEq/L en intoxicación aguda.
- Elevación crónica de la concentración sérica de digoxina asociado a síntomas gastrointestinales significativos, arritmias o alteración del estado mental.
- Digoxina mayor ≥15 ng/ml en cualquier momento o ≥10 ng/ml 6 horas postingesta sin importar los síntomas.
- Ingestión aguda de 10 mg de digoxina en adultos y 4 mg en niños.
- Intoxicación por digitálicos provenientes de plantas. 40 mg de Digibind ® (1 frasco) neutralizan a 0.5 mg de digoxina o digitoxina.
La dosis se calcula así:
- Ampollas requeridas = Concentración de digoxina o digitoxina (ng/ml) x peso (kg) / 100
- Ampollas requeridas = Cantidad ingerida (mg) x 0.8 / 0.5 Si se desconocen los datos se puede utilizar dosis empírica así:
- Intoxicación aguda: 10-20 viales en adultos y niños.
- Intoxicación crónica: 3-6 viales en adultos y 1-2 viales en niños1,5,6.
[Ver la sección de antídotos para ampliar la información].
Recomendaciones
- Tener en cuenta que el sulfato de magnesio está contraindicado en bradicardia, bloqueo AV, falla o insuficiencia renal.
- Nunca administrar sales de calcio, como gluconato ni cloruro de calcio debido a que empeora el cuadro clínico y puede precipitar la muerte.
- Diluir la fenitoína en solución salina 0.9% y nunca en dextrosa.
- Recordar que los marcapasos externos tienen utilidad limitada en bradiarritmias refractarias a atropina1.
- Deben evitarse los marcapasos transvenosos por el riesgo de arritmias letales.
- Recordar que la cardioversión eléctrica para manejo de taquiarritmias auriculares ha sido asociada con el desarrollo de arritmias ventriculares letales.
- Tener presente que la diálisis, hemoperfusión y la diuresis forzada son inefectivas para aumentar la eliminación de la digoxina1,4.
- Todo paciente intoxicado por glucósidos cardíacos debe ser remitido a valoración y manejo por un médico especialista en Toxicología Clínica, dado la alta probabilidad de complicaciones.
- Todo paciente intoxicado por glucósidos cardíacos en el contexto de un intento de suicidio siempre deberá ser evaluado por médico especialista en Psiquiatría.
Referencias
- 1. Hack JB. Cardioactive steroids. In: Hoffman RS, Howland MA, Lewin NA, Nelson LS, Goldfrank LR, editors. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. 10 th. New York: McGraw-Hill Education; 2015.
- 2. Hauptman PJ, Blume SW, Lewis EF, Ward S. Digoxin Toxicity and Use of Digoxin Immune Fab. JACC Hear Fail. 2016;1–8.
- 3. Pincus M. Management of digoxin toxicity. Aust Prescr. 2016;39(1):18–20.
- 4. Ghannoum M, Yates C, Galvao TF, Sowinski KM, Vo TH, Coogan A, et al. Extracorporeal treatment for carbamazepine poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clin Toxicol. 2014;52(10):993–1004.
- 5. Lloyd M. Digoxin-specific antibody fragments in the treatment of digoxin toxicity: Comment. J Emerg Med. 2014;47(6):754.
- 6. Roberts DM, Buckley NA. Antidotes for acute cardenolide (cardiac glycoside) poisoning. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(4).
