Medicamentos en Emergencias Toxicológicas

5. 

5.1 Acetaminofén 

Jaime Fernando La Rota Hernández. Médico Especialista en Toxicología Clínica Universidad de Antioquia Médico Toxicólogo Clínica Hospital Santa Clara ESE, Bogotá Docente programa de postgrado Toxicología Clínica Universidad del Rosario Bogotá

Generalidades 

El paracetamol o acetaminofén fue descubierto en el año de 1890 a partir de compuestos analgésicos como la fenacetina y la acetanilida, los cuales dejaron de usarse por su gran frecuencia de reacciones adversas como la metahemoglobinemia1. Sin embargo, el acetaminofén no empezó a ser utilizado ampliamente hasta la década de los años 60 en la que también empezó a conocerse sobre su toxicidad hepática2.

El acetaminofén es el medicamento más ampliamente usado en el mundo como analgésico y antipirético, es de venta libre y está disponible ampliamente en el mercado con múltiples presentaciones solo o combinado con otros medicamentos como por ejemplo opioides, descongestionantes, bromuro de hioscina y relajantes musculares.

Su mecanismo de acción no está del todo dilucidado, pero al parecer está principalmente relacionado con la inhibición de ciclooxigenasa a nivel central, aunque estudios sugieren que puede tener efectos en vías serotoninérgicas, opioides y endocanabinoides. Sin embargo, no es claro el papel de estas vías en el efecto analgésico y antipirético del acetaminofén.

En cuanto a la epidemiología, en Colombia en el año 2015 se atendieron 196 casos de intoxicación por acetaminofén en la Línea de Asesoría Toxicológica del Ministerio de Salud-CISPROQUIM. Siendo este medicamento el de mayor número de casos de consulta. Estados Unidos en el año 2013 se reportaron 298.633 intoxicaciones en las que estuvo involucrado un analgésico para un 11,5%3 siendo el acetaminofén el más frecuentemente consumido. Norteamérica y el Reino Unido es la primera causa de falla hepática y trasplante hepático4-5.

Toxicocinética y toxicodinamia 

Toxicocinética 

El acetaminofén se absorbe bien por vía oral con una amplia biodisponibilidad y un pico de absorción entre 30 y 60 minutos en dosis terapéuticas y alrededor de las 4 horas en dosis tóxicas, (lo cual no aplica para presentaciones de liberación modificada).

Su unión a proteínas es baja, alrededor del 25%6, el volumen de distribución es aproximadamente 0,9 L/Kg y su vida media de eliminación es de 2 a 2,5 horas.

El metabolismo del acetaminofén se realiza principalmente por reacciones de fase II en hígado (reacciones de conjugación). Las cuales tienen como resultado final productos inactivos y no tóxicos, en un pequeño porcentaje se metaboliza por reacciones de fase I mediadas por enzimas del citocromo P450 (2E1 principalmente, también 3A4, 1A2 y 2B6).

De estas reacciones de oxidoreducción por citocromos resulta el metabolito tóxico llamado N-acetil parabenzoquinoneimina (NAPQI) altamente reactivo y que explica la toxicidad hepática y renal del acetaminofén. Este NAPQI es a su vez conjugado con el glutatión en el hígado siendo degradado a productos no tóxicos derivados de mercaptato y purina que son eliminados por vía renal.

Metabolismo del Acetaminofén

Toxicodinamia 

En situaciones de sobredosis, el exceso de NAPQI sobrepasa la capacidad del glutatión para detoxificarlo y se empieza a desencadenar una serie de eventos que llevan a la producción de radicales libres de oxígeno y de nitrógeno con el consiguiente daño de las membranas y organelas celulares que resulta en la muerte por necrosis celular o en la inducción de mecanismos apoptóticos8.

Estos efectos se producen principalmente en la zona centrilobulillar o zona 3 del acino funcional hepático por su mayor concentración de citocromo y menores reservas de glutatión.

Los siguientes son factores que pueden aumentar el riesgo de toxicidad hepática con acetaminofén:

  • Desnutrición crónica (por depleción de glutatión)
  • Estados de ayuno (depleción de glutatión)
  • Consumo frecuente de etanol (por inducción de citocromo P450 2E1 y depleción de glutatión)
  • Consumo de isoniazida (inducción de 2E1)
  • Consumo de carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, hierba de San Juan, efavirenz, nevirapina (inducción de 3A4).

La dosis tóxica aguda de acetaminofén es 150 mg/Kg ingerida en un periodo menor de 4 horas, también hay riesgo de toxicidad en ingestiones superiores a 75 mg/kg/día por 2 o más días10.

Manifestaciones clínicas 

Habitualmente el paciente intoxicado con acetaminofén persiste estable hemodinámicamente hasta que se instaure el daño hepático extenso y es cuando puede haber compromiso renal y multiorgánico y acidosis metabólica severa.

El cuadro clínico de la intoxicación con acetaminofén es inespecífico, no hay un síndrome tóxico característico, se pueden presentar síntomas gastrointestinales durante las primeras horas luego de la ingesta, posteriormente hay un período asintomático, es importante tener en cuenta que este periodo puede corresponder a una fase intermedia en la que ya está iniciando el daño hepático, es un error dar salida a estos pacientes durante la fase asintomática con la falsa creencia de que se han recuperado.

Se han descrito 4 fases en la evolución clínica de la intoxicación con acetaminofén que se describen en la tabla 1, sin embargo, hay que tener presente que no todos los pacientes cursan con las cuatro fases en estricto orden ya que no todos hacen hepatotoxicidad, y, en intoxicaciones graves la fase 1 puede continuar con la fase 3 sin período asintomático, los tiempos de presentación también son variables13.

Fases de la intoxicación con acetaminofén

Otras manifestaciones de la intoxicación con acetaminofén 

La hepatotoxicidad es la principal manifestación de la toxicidad del acetaminofén, sin embargo, también se pueden presentar otras manifestaciones clínicas en pacientes con compromiso hepático importante.

En cuanto a la nefrotoxicidad que puede ocurrir en el contexto de falla multisistémica y síndrome hepatorrenal en pacientes con compromiso hepático severo, también se ha descrito la toxicidad directa del metabolito tóxico NAPQI en el riñón.

Wilkinson en una serie de 160 pacientes encontró que hasta un 10% de pacientes con hepatotoxicidad manifiesta pueden presentar compromiso renal, y en casos de falla hepática fulminante por acetaminofén hasta un 53% de los pacientes pueden cursar con falla renal9.

Se pueden observar otras manifestaciones de la intoxicación con acetaminofén como acidosis metabólica, compromiso miocárdico, pancreatitis, trombocitopenia y alteraciones pulmonares11.

(Lea También: Anticoagulantes Orales)

Diagnóstico 

La intoxicación con acetaminofén se puede producir en varios escenarios diferentes, es importante realizar una historia clínica completa para identificar todos los pacientes en riesgo ya que no siempre se trata de sobredosis en intentos de suicidio, a continuación, se mencionan estos escenarios:

  • Sobredosis en intento de suicidio
  • Automedicación por dolor superando las dosis recomendadas
  • Ingesta de múltiples presentaciones de analgésicos con acetaminofén
  • Ingestiones accidentales en niños por descuido de los cuidadores
  • Errores en dosificación
  • Confusión de diferentes presentaciones pediátricas de acetaminofén que vienen desde 150 hasta 500 mg en 5 mL.

Para la evaluación de los pacientes intoxicados con acetaminofén se requiere realizar el cálculo de la dosis ingerida y tiempo transcurrido desde la ingesta para realizar medición de niveles de acetaminofén (entre 4 y 24 horas) y graficar en el nomograma de Rumack-Matthew10 (ver la Figura Nº 4), el cual permite detectar pacientes con mayor riesgo de toxicidad e iniciar la N-acetilcisteina en casos en los que el nivel de acetaminofén se encuentre por encima de la línea de tratamiento y no iniciarla o suspenderla cuando esté por debajo.

Nomograma de Rumack-Matthew

El nomograma es una herramienta muy útil para tomar decisiones en casos de intoxicación con acetaminofén, pero tiene algunas limitaciones, pues no es fácilmente interpretable en intoxicaciones crónicas, ingesta de tabletas de liberación modificada o cuando se desconoce la hora exacta de la intoxicación o cuando han pasado más de 24 horas de la ingesta en donde niveles negativos no descartan la toxicidad importante.

La elevación de transaminasas evidencia el daño celular hepático:

Debiendo solicitarse bilirrubinas, tiempos de coagulación, INR, lactato, gases arteriales y creatinina para evaluar la extensión del daño e identificar pacientes de alto riesgo; de igual manera en casos de alteración hepática de etiología no clara se deben realizar estudios complementarios para descartar otros posibles diagnósticos diferenciales.

En pacientes con compromiso hepático establecido es importante determinar si hay encefalopatía, ya que la encefalopatía grado III y IV es de mal pronóstico y constituye un criterio de trasplante hepático; la somnolencia marcada, la confusión y habla incoherente son características de la encefalopatía grado III y el estado de coma de encefalopatía grado IV1.

Otros factores de mal pronóstico son acidosis metabólica (pH menor de 7,3 luego de hidratación apropiada), compromiso renal (creatinina sérica mayor de 3,3), INR mayor de 2 a las 24 horas, 4 a las 48 horas o 6 a las 72 horas13.

Diagnóstico diferencial

 Se debe hacer diagnóstico diferencial con otras sustancias hepatotóxicas como cocaína, anfetaminas, hierro, paraquat, ácido valpróico y otros medicamentos; de igual manera patologías infecciosas, falla cardiaca y estados de hipoperfusión severa pueden producir también compromiso de la función hepática; el diagnóstico se orienta mediante una cuidadosa y completa historia clínica.

Tratamiento 

En cuanto al tratamiento de la intoxicación con acetaminofén debe realizarse ABCD, hidratar adecuadamente al paciente y si el tiempo trascurrido desde la ingesta es menor a 2 horas administrar una dosis única de carbón activado de 1 gramo por Kg de peso por vía oral, no es necesario pasar sondas para administrar este medicamento, no hay evidencia de que el lavado gástrico aporte algún beneficio adicional al uso del carbón activado sólo, en la descontaminación gastrointestinal de pacientes intoxicados con acetaminofén.

N-acetilcisteina (NAC) 

La n-acetilcisteina es el antídoto más utilizado en el mundo para el tratamiento de la intoxicación con acetaminofén, es el que mayor evidencia posee y, aunque es más efectivo si se inicia dentro de las primeras 8 horas de la ingesta, puede utilizarse en cualquier momento de la evolución de la intoxicación.

La n-acetilcisteina actúa como precursor de glutatión, degrada directamente el NAPQI, estimula la sulfatación y tiene efectos antioxidantes adicionales, también se ha encontrado que mejora la microcirculación y disminuye el edema cerebral14.

Para la utilización del antídoto NAC deben considerarse las siguientes variables como la dosis ingerida, el tiempo trascurrido desde la ingesta, los niveles de acetaminofén y su representación en el nomograma de Rumack- Matthew, los niveles de transaminasas y su evolución y las pruebas de función hepática: INR, bilirrubinas.

Cuando puede ser aplicado el nomograma, la NAC:

Debe ser utilizada en casos en los cuales los niveles de acetaminofén se encuentren por encima de la línea de posible toxicidad en relación con el tiempo de ingestión.

Sin embargo, cuando no es posible aplicar el nomograma por las circunstancias mencionadas anteriormente, o cuando es técnicamente difícil obtener niveles de acetaminofén, la terapia antidotal debe ser considerada en todos aquellos casos en que se sospeche la ingestión de dosis tóxicas (150 mg/kg o más), cuando la dosis total es desconocida y en todo paciente con intento de suicidio puesto que usualmente consumen dosis mayores.

Se recomienda, en estos casos en los que no es posible tener niveles de acetaminofén iniciar la administración de NAC y hacer mediciones seriadas de transaminasas, si son normales después de terminar el protocolo inicial elegido, no se requieren dosis adicionales, sin embargo ante elevación de las transaminasas al terminar el protocolo inicial debe continuarse la terapia antidotal indefinidamente con mediciones de ALT y AST seriadas hasta que se éstas tiendan al descenso, el paciente se encuentre clínicamente estable y lasdemás pruebas de función hepática sean normales.

Es preciso anotar acá que el descenso de las transaminasas en un paciente ictérico y críticamente enfermo no indica recuperación, ya que probablemente curse con falla hepática fulminante, y por lo tanto no debe suspenderse el antídoto.

Hay mucha controversia con respecto a vía de administración de la NAC, sin embargo, es importante saber que el antídoto es igualmente efectivo administrado por vía oral o por vía parenteral.

Protocolo oral (ver Tabla Nº 20) 

La NAC se encuentra en presentación oral en sobres para diluir de 200, 400, 600 y 1200 mg, la dosis recomendada es 140 mg/kg de bolo inicial y 70 mg/kg cada 4 horas por 17 dosis para un total de 36 horas11.

Principal complicación de la administración de NAC por vía oral es la presencia de cólicos abdominales náuseas y vómito que en ocasiones pueden hacer imposible el uso de ésta ruta, se recomienda administrarlo por sonda nasogástrica y utilizar medicamentos antieméticos.

La vía oral está contraindicada en pacientes con indicaciones quirúrgicas y debe ser cuidadosamente manejada en pacientes sin reflejos protectores de la vía aérea en los que debe garantizarse una vía aérea segura antes de iniciar el antídoto por esta vía.

Recomendaciones uso de N-acetilcisteina oral

Protocolo intravenoso (ver Tabla Nº 21) 

El protocolo intravenoso más utilizado es el de 21 horas así: un bolo inicial de 150 mg/kg en 200 cc de DAD 5% para infusión en una hora, luego 50 mg/kg para infusión durante las siguientes 4 horas (12.5 mg/kg/h) en 500 cc de DAD 5% y 100 mg/kg para pasar en las siguientes 16 horas (6,25 mg/kg/h) en 1000 cc de DAD 5%. Al terminar ésta última infusión, si hay indicación de continuar el antídoto debe continuarse a 6,25 mg/kg/h.

La principal complicación del uso intravenoso de NAC es la aparición de reacciones alérgicas, sin embargo, su incidencia es baja, y suelen ser de leve intensidad, además son menos frecuentes en pacientes con niveles altos de acetaminofén15. En caso de presentarse rash debe detenerse la infusión y administrar antihistamínicos y luego continuarse a una velocidad menor. En caso de reacciones alérgicas más severas debe cambiarse a la vía oral.

En pacientes embarazadas deben seguirse las mismas recomendaciones en caso de intoxicación, sin embargo, es preciso vigilar el bienestar fetal ya que puede haber hepatotoxicidad en los fetos y muerte fetal. Es cuestionable la efectividad del NAC en el hígado fetal ya que al parecer no atraviesa la placenta adecuadamente.

Recomendaciones uso de N -acetilcisteina intravenosa

El acetaminofén es una molécula dializable:

Por sus características químicas, sin embargo, la alta efectividad del antídoto n-acetilcisteina hace que no sean utilizadas otras técnicas como la hemodiálisis. El grupo EXTRIP ha realizado una revisión sistemática de la literatura y concluye que en intoxicaciones con acetaminofén que cursen con acidosis metabólica severa, cuando hay compromiso neurológico rápido previo al compromiso hepático y cuando los niveles de acetaminofén son mayores a 1000 mcg/mL podría considerarse el uso de la hemodiálisis intermitente adicional a la terapia con NAC16.

Valoración por Toxicología Clínica para continuar manejo especializado y consideración de otras medidas terapéuticas útiles en situación clínica grave.

En caso de intento de suicidio siempre se debe realizar evaluación y manejo por los especialistas de Psiquiatría.

Ver Más sobre la Guía de Manejo Emergencias Toxicológicas

Criterios de remisión y de trasplante 

Los pacientes con intoxicación con acetaminofen deben ser valorados y manejados como mínimo en un segundo nivel de complejidad en el que se cuente con el antídoto y el laboratorio clínico para la valoración, manejo y seguimiento apropiado.

Son criterios de remisión a tercer nivel el deterioro de la función renal o hepática, el compromiso multiorgánico, el requerimiento de terapia dialítica o de soporte en Unidad de Cuidado Intensivo.

Por último se debe considerar remisión a centro asistencial de alta complejidad que cuente con el servicio de hepatología y trasplante hepático a aquellos que cumplen con criterios de trasplante de King´s College11 .

Criterios de trasplante hepático

Etapas de la encefalopatía hepática

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Referencias

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Bibliografías

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