Intoxicación por Betabloqueadores

5.8 Betabloqueadores 

Fabio de Jesús Alzate García. Médico y Cirujano. Universidad de Antioquia Especialista en Toxicología Clínica. Universidad de Antioquia Toxicólogo Clínico Hospital Marco Fidel Suárez E.S.E, Bello-Antioquia Docente de Farmacología y Toxicología Universidad Cooperativa de Colombia, Medellín Docente de Toxicología Corporación Universitaria Remington, Medellín Toxicólogo Clínico Laboratorio de Toxicología Secretaria de Movilidad de Medellín Miembro de la Junta directiva de la Asociación de Toxicología Clínica Colombiana-ATCC

Jorge Alonso Marín Cárdenas. Médico especialista en Toxicología Clínica Toxicólogo Clínico Hospital Marco Fidel Suárez E.S.E, Bello-Antioquia Toxicólogo Clínico Laboratorio de Toxicología Secretaria de Movilidad de Medellín Docente de Farmacología Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín Docente de Farmacología y toxicología Universidad Cooperativa de Colombia, Medellín Docente de Toxicología Corporación Universitaria Remington, Medellín Presidente de la Asociación de Toxicología Clínica Colombiana – ATCC –

María Gabriela García Orjuela. Médica y Cirujana. Universidad Pontificia Bolivariana. Residente de tercer año de Toxicología Clínica. Universidad de Antioquia. Miembro de la Asociación de Toxicología Clínica Colombiana.

Generalidades 

Dentro del sistema adrenérgico se encuentran los receptores β-adrenérgicos, los cuales se dividen en tres subtipos: β1, β2, y β31,2. En el corazón aproximadamente el 80% de los receptores β-adrenérgicos son tipo β1, y el 20% restante son β2.

Los receptores β1-adrenérgicos cardiacos tienen efecto inotrópico positivo y los receptores β2-adrenérgicos cardiacos tienen igualmente efecto inotrópico positivo, así como efecto sobre la relajación y sobre la velocidad de conducción.

Por su parte, los receptores β2-periféricos tienen otros efectos como son la relajación del músculo liso arteriolar, broncodilatación, inhibición de la degranulación de los mastocitos, inhibición las contracciones uterinas durante el tercer trimestre de embarazo, aumento de la secreción de insulina, aumento de la glucogenólisis muscular y gluconeogénesis hepáticas1. Los receptores β3-adrenérgicos han sido menos estudiados, se localizan principalmente en el tejido adiposo, donde principalmente tienen un efecto de lipólisis, aunque también se han encontrado en el corazón y tracto gastrointestinal2,3.

Mecanismo de acción 

β-bloqueadores antagonizan de manera competitiva los efectos de las catecolaminas a nivel de los receptores β-adrenérgicos, disminuyendo su efecto cronotrópico e inotrópico1,2,4. Además, en el corazón inhiben la presencia de marcapasos ectópicos y disminuyen la conducción a través del nodo sinoatrial y auriculovetricular1.

Los β-bloqueadores se han utilizado principalmente para el manejo de la hipertensión arterial, enfermedad cardiaca isquémica, falla cardiaca, y algunas arritmias2.

Farmacocinética 

Las propiedades farmacocinéticas de los β-bloqueadores dependen básicamente de su liposolubilidad, siendo el propranolol el más liposoluble y el atenolol el más hidrosoluble1,2,3.

La biodisponibilidad oral es variable dependiendo del betabloqueador, siendo de 25% para propranolol, 100% para pindolol y penbutolol. Igualmente, el volumen de distribución varía desde 1L/kg para atenolol y hasta más de 100 L/kg para carvedilol1,2.

Los β-bloqueadores altamente liposolubles tienen una alta unión a proteínas plasmáticas y son pobremente excretados por vía renal, requiriendo metabolismo hepático previamente. Por el contrario, los β-bloqueadores hidrosolubles son lentamente absorbidos, se unen pobremente a las proteínas plasmáticas y son eliminados por vía renal1. La excepción a esto es el esmolol, quien, a pesar de ser hidrosoluble, es rápidamente metabolizado por las estearasas eritrocitarias con una vida media aproximada de 8 minutos2.

Además de diferenciarse según sus propiedades farmacocinéticas, los β-bloqueadores también se diferencian por otras propiedades específicas:

Selectividad β1-adrenérgica:

Entre los β-bloqueadores más selectivos se encuentran acebutolol, atenolol, bisoprolol, esmolol, metoprolol, nebivolol. La principal ventaja de la selectividad β1 está relacionada con menor frecuencia de efectos periféricos, principalmente en pacientes con hiperreactividad de las vías aéreas, diabetes mellitus y enfermedad arterial periférica1,2.

Algunos tienen propiedades de estabilización de membrana, como es el caso de acebutolol, propranolol, y carvedilol, relacionándose con la capacidad de inhibir canales rápidos de sodio, la cual es principalmente importante en dosis tóxicas1,2.

Actividad simpaticomimética intrínseca:

Se incluyen acebutolol, pindolol. Se refiere al efecto agonista parcial sobre los receptores β-adrenérgicos, lo que hace que estos medicamentos no produzcan bradicardia profunda1,2.

Bloqueo de canales de potasio:

Principalmente acebutolol y sotalol. El sotalol es particularmente único, debido a su capacidad de bloquear los canales lentos rectificadores de potasio responsables de la repolarización1,2.

Vasodilatación:

Esta propiedad la poseen principalmente carvedilol, labetalol, nebivolol. Tanto labetalol como carvedilol tienen antagonismo sobre los receptores α1-adrenérgicos. Este último a su vez posee efecto bloqueador de canales de calcio, por el cual también produce vasodilatación. El nebivolol es un β-bloqueador β1 selectivo, pero con la capacidad de producir vasodilatación a través de la estimulación de liberación de óxido nítrico1,2.

Manifestaciones clínicas 

Luego de una sobredosis los síntomas inician rápidamente, generalmente a las pocas horas de la ingestión, y en general, suele perderse la cardio selectividad de los betabloqueadores, por lo que puede presentarse el choque y otras manifestaciones como hipotensión, bradicardia, broncoespasmo e hipoglucemia, sin importar el betabloqueador implicado en la intoxicación1,2.

En general se considera que la sobredosis de los betabloqueadores en personas sanas es benigna, siendo asintomáticos casi un tercio de los casos, e inclusive sin producir toxicidad significativa en niños1.

Sin embargo, se puede presentar toxicidad importante principalmente con los betabloqueadores que tienen propiedades estabilizadoras de membrana, por el riesgo de bloqueo de canales de sodio, y en pacientes con condiciones preexistentes como son disfunción de nodo sinusal, trastorno de la conducción auriculovetricular, y falla cardiaca1,3.

La hipoglucemia suele presentarse más en niños, siendo rara en adultos, así como broncoespasmo e hipercalemia tampoco son tan frecuentes1.

El riesgo de toxicidad grave radica en la coingesta de otros medicamentos principalmente vasoactivos, los cuales pueden producir igualmente vasodilatación periférica, bradicardia o inotropismo negativo1.

El propranolol especialmente produce hipoglucemia, hipotensión, bradicardia, convulsiones, coma y arritmias cardiacas relacionadas con su liposolubilidad y mecanismo de acción. En el electrocardiograma puede producir un patrón similar al de Brugada (Bloqueo de rama derecha, elevación persistente del segmento ST)1,3.

En el caso del sotalol, por su capacidad de bloqueo de canales de potasio, puede producirse prolongación del QTc, hipotensión, bradicardia y asistolia1.

Diagnóstico 

Se recomienda realizar a todos los pacientes un electrocardiograma de 12 derivadas, así como monitorización cardiaca continua. Vigilar glucemia por el riesgo de hipoglucemia. Rayos X de tórax si el paciente tiene riesgo de desarrollar falla cardiaca congestiva.

Además, medición de función tiroidea, electrolitos, función renal, enzimas cardiacas. Desafortunadamente en Colombia, como en otros países, no se cuenta con la disponibilidad de medición de niveles de beta bloqueadores en los servicios de urgencias1,4.

El cuadro clínico es similar a la intoxicación por calcioantagonistas, una forma para tratar de diferenciarlos es que en la intoxicación aguda por calcioantagonistas se tiende a presentar hiperglicemia y en la intoxicación aguda por betabloqueadores hipoglicemia.

Esto es importante porque en el tratamiento de la intoxicación por calcioantagonistas prima la aplicación del calcio sobre el glucagón y en la intoxicación por betabloqueadores prima el glucagón sobre el calcio.

Tratamiento 

Medidas de soporte 

En personas en quienes se sospecha ingesta de grandes cantidades, se recomienda la realización de medidas de descontaminación como es el lavado gástrico y la administración de carbón activado cuando ha transcurrido menos de una hora de la ingesta4. Por el riesgo de empeoramiento de bradicardia, en este caso se recomienda la premedicación con atropina1.

La irrigación intestinal con polietilenglicol se recomienda principalmente para los pacientes con ingestión de presentaciones de liberación sostenida (ver capítulo Generalidades de manejo del paciente intoxicado en el Servicio de Urgencias)1,4.

El manejo inicial de este tipo de intoxicación es de soporte4. Se debe vigilar y mantener despejada la vía aérea con adecuada ventilación, intubando al paciente en caso de paro cardiorespiratorio o Glasgow menor o igual a 8.

Se sugiere previo a intubación orotraqueal, administrar al paciente atropina, debido al riesgo de empeorar la bradicardia e hipotensión por el efecto vagal, especialmente en niños1.

Dentro del manejo inicial de la bradicardia e hipotensión se recomienda la administración de líquidos endovenosos, entre 10 a 20 ml/Kg, evitando la sobrecarga hídrica y así el desarrollo de edema agudo de pulmón1,4.

En caso de convulsiones, se recomienda tratamiento con benzodiacepinas (Diazepam 5-10mg IV ó Midazolam 5mg IVó IM), niños: Diazepam 0,1-0,3 mg/kg IV; Midazolam 0,05-0,2 mg/kg/dosis IV ó IM y en caso de no obtener respuesta, continuar con barbitúricos intravenosos, como Tiopental sódico 3-5mg/Kg IV en bolo y continuar con 1-2 mg/kg IV cada 2-3 min hasta que cese la convulsión (tener presente que en este caso se debe intubar el paciente porque se genera depresión respiratoria), aunque la presencia de convulsiones refractarias no es frecuente en este tipo de intoxicación1,10.

(Lea También: Inhibidores de la ECA y otros Antihipertensivos)

Tratamiento específico 

Glucagón: 

Incrementa la actividad de la adenilato ciclasa independiente de la unión al receptor β-adrenérgico. Su propiedad inotrópica positiva, está asociada con su capacidad de inhibir la fosfodiesterasa previniendo así la degradación del AMP cíclico1.

Sin embargo, para la recomendación del uso de glucagón en intoxicación por betabloqueadores, solo existe evidencia de estudios en modelo animal5. La dosis inicial es de 5 a 10 mg IV lento en 1 a 2 minutos (50 μg/kg en niños).

En caso de no obtener respuesta se puede escalar hasta un máximo de 10 mg. Una vez se logra respuesta, se debe dejar una infusión de glucagón de 1 a 10 mg/hora, dejando idealmente la infusión con la dosis con la cual se obtuvo la respuesta clínica. Dentro de los principales eventos adversos del glucagón se encuentran náuseas y vómito, hiperglucemia, hipocalcemia leve, taquifilaxia1,4.

Calcio: 

Las sales de calcio han demostrado ser efectivas dentro del tratamiento de la hipotensión, pero no de la bradicardia. Utilizado para aumentar la concentración de calcio extracelular.

Tiene efecto principalmente en el control de la hipotensión, revierte el efecto inotrópico negativo, y los trastornos de conducción cardiaca1.

Las presentaciones de calcio son dos principalmente: cloruro de calcio 10% y gluconato de calcio 10%, diferenciándose en las concentraciones de calcio de cada una, debido a que 1 gramo de cloruro de calcio contiene 13.4 mEq de calcio, mientras que 1 g de gluconato de calcio contiene 4.65 mEq.

Las dosis recomendadas son de 13 a 15 mEq de calcio (10 – 20 mL de cloruro de calcio al 10% o 30 – 60 ml de gluconato de calcio al 10%) seguido de bolos repetidos cada 15 a 20 minutos hasta ajustar 3 a 4 dosis o infusión continua de 0.5 mEq/kg/hora de calcio (0.2 – 0.4 ml/kg/hora de cloruro de calcio 10% o 0.6 – 1.2 ml/kg/hora gluconato de calcio 10%)1.

Debido a las reacciones locales al ocurrir extravasación, el cloruro de calcio se recomienda administrarlo por catéter venoso central, mientras el gluconato de calcio puede ser administrado por vía periférica1,4.

Terapia insulina/glucosa: 

La administración de altas dosis de insulina combinada con infusión de glucosa, ha demostrado ser beneficiosa en la intoxicación por betabloqueadores, debido a su efecto inotrópico, aumento de la captación de glucosa por el miocardio, y vasodilatación periférica1,6.

En general se recomienda en paciente sin respuesta a la infusión de líquidos endovenosos, atropina y glucagón. La meta de esta terapia es mejorar el gasto cardiaco, estado mental, gasto urinario, y alteraciones ácido base. Se recomienda dosis inicial de insulina cristalina de 1 U/kg diluido en 0.5 gr/kg de dextrosa IV. Si la glucemia está por encima de 300 mg/dl, puede suspenderse la administración de dextrosa.

Posteriormente, se puede dejar una infusión de insulina regular de 0.5 a 2 U/kg/hora y de dextrosa de 0.5 g/kg/hora1,4,7. Se debe monitorizar la glucemia cada 15 a 30 minutos, buscando mantenerla entre 100 y 250 mg/dl, y se deben controlar los niveles de potasio cada hora7.

Igualmente monitorizar función cardiaca, en caso de continuar deprimida, se puede aumentar la infusión de insulina hasta 10-20 U/kg/hora1. Los principales efectos adversos de esta terapia son hipoglucemia e hipocalemia, aunque no son muy frecuentes4,7.

Inotrópicos y vasopresores: 

En general se recomienda para pacientes que no respondan a los tratamientos mencionados anteriormente, y en pacientes en quienes se inicie la terapia con insulina, debido a que su efecto se logra en 15 a 60 minutos1.

Se recomienda el uso de isoproterenol o de dobutamina, dada su selectividad β1-adrenérgica, pero tener en cuenta que dosis muy altas de isoproterenol pueden producir vasodilatación y vasopresores con predominio de agonismo alfa pueden inducir falla cardiaca aguda1.

Emulsión lipídica: 

Se considera una buena opción ante la presencia de choque cardiogénico o vasodilatador refractario secundario a toxicidad grave por betabloqueadores1,8,9.

Se ha demostrado su efectividad en reportes de caso y en modelo animal de intoxicación por betabloqueadores1,6,9. Se recomienda el inicio de emulsiones lipídicas al 20% 1.5 ml/kg seguido por una infusión de 0.25 ml/kg/min por 60 min. La dosis máxima en 24 horas debe ser menor de 8 a 12 ml/kg1,8.

El uso de marcapasos no se considera una intervención especialmente útil en pacientes con intoxicación por betabloqueadores, sin embargo, puede llegar a ser útil dentro del tratamiento de la bradicardia de algunos pacientes en combinación con los otros tratamientos1,4.

Recomendaciones 

Todo paciente con intoxicación por betabloqueadores con bradicardia, hipotensión, trastornos electrocardiográficos o alteración del sistema nervioso central, deben ser manejados idealmente en una Unidad de Cuidado Intensivo1,4.

Los pacientes con ingesta de presentaciones de liberación inmediata que permanezcan asintomáticos por aproximadamente 6 a 8 horas, pueden ser dados de alta1 con recomendaciones a su familia o acudiente.

Los pacientes asintomáticos con ingesta de betabloqueadores de liberación sostenida deben ser observados, idealmente en una Unidad de Cuidado Intensivo, por lo menos durante 24 horas1,4.

Dextrosa en concentración superior al 20% debe suministrarse por catéter venoso central.

Todo paciente intoxicado por betabloqueadores debe ser remitido a valoración y manejo por un médico especialista en Toxicología Clínica, dado la alta probabilidad de complicaciones.

Todo paciente intoxicado por betabloqueadores en el contexto de un intento de suicidio siempre deberá ser evaluado por médico especialista en Psiquiatría.

Referencias

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