Fenoxiacéticos

4.10  

Myriam del Carmen Gutiérrez. Médica Magister en Toxicología Universidad Nacional de Colombia Profesional de apoyo OPS/OMS – Ministerio de Salud y Protección Social Consultora FAO Regional /Naciones Unidas

Generalidades 

Son compuestos derivados sintéticos que provienen del ácido fenoxiacético. Fueron denominados agentes naranja, debido al envase naranja que los contenía durante la guerra de Vietnam en 1970. Desde principios del decenio de 1970, muchos países han notificado medidas de control para prohibir o limitar severamente el 2,4,5-tricolorofenoxiacético (2,4,5-T) y casi todos los países del  mundo lo han prohibido debido a la alta toxicidad del contaminante 2,3,7,8-TCDD (2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina), al cual se le han demostrado efectos carcinógenos y puede causar anomalías fetales. Otras razones son la larga persistencia y los efectos sobre el medio ambiente, la posible bioacumulación y la formación de sustancias muy tóxicas en la termólisis del contaminante.

De los fenoxiacéticos en Colombia sólo se usa el 2,4-D o ácido 2,4-diclorofenoxiácetico con sus esteres y sales.

Al igual que en otros países el 2,4,5-T fue prohibido por su alta peligrosidad por la formación de la sustancia llamada dioxina la cual atraviesa la barrera placentaria llevando la mortalidad fetal y malformaciones congénitas.

Actualmente hay 103 productos formulados con 2,4-D con Registro Nacional dado por el Instituto Colombiano Agropecuario que permite su venta y uso como herbicidas en el país.

Varios de ellos contienen otros herbicidas como el Picloram un herbicida picolínico y el Aminopyralid herbicida hormonal los cuales no presentan riesgos de toxicidad aguda con un uso adecuado.

Según las estadísticas de la Línea Nacional de Toxicología del Ministerio de Salud y Protección:

Durante los años 2015 y 2016 se dieron 92 asesorías para manejo por intoxicación con productos formulados con 2,4 D de las cuales 43 fueron por evento ocupacional, 34 por evento suicida, 13 accidentales, 1 por uso indebido y 1 por intento homicida. Lo anterior nos demuestra la importancia de que el personal médico de urgencias esté capacitado para el tratamiento adecuado de intoxicación por este tipo de sustancias químicas.

Toxicocinética 

En cuanto a la toxicocinética los herbicidas fenoxiacéticos presentan alto volumen de distribución aproximadamente 0.1L/kg en humanos. La biodisponibilidad no solo depende de la saturación en la unión a proteínas sino de la ionización del herbicida. Son sustancias ácidas con un Pka de 2.73 para el 2,4 D. Tienen excreción urinaria con secreción tubular renal, vida media de aproximadamente 20-30 horas.

Mecanismo de acción 

Son herbicidas con acción tipo hormona de crecimiento. Afectan la división celular, activando el metabolismo fosfato y modificando el metabolismo del ácido nucleico de las plantas.

En cuanto a la fisiopatología algunos estudios han demostrado que:

1. El daño de la membrana celular es dosis dependiente. Este mecanismo se ha observado con la toxicidad sobre el sistema nervioso central en la barrera hematoencefalica y la alteración en la conducción neuronal a grandes dosis de la sustancia.
2. Se ha visto que interfiere en el metabolismo celular a través de la vía del acetil coenzima A. Los fenoxiacéticos son estructuras relacionadas con los ácidos acéticos y la forma es análoga a la de la acetil coenzima A por lo cual pueden entrar en la vía de esta y formar esteres de colina, que actúan como falsos mensajeros en la sinapsis muscarínicas y nicotínicas que afecta la placa neuromuscular y lleva a miotonía y/o hipertonía.
3. Ocasionan desacoplamiento en la fosforilación oxidativa que conlleva a la muerte e injuria celular.

Diversos estudios han demostrado que dosis de 5mg/kg de 2,4-D no ha tenido efectos sobre humanos. La mínima dosis tóxica reportada ha sido de 40-50 mg/kg ocurriendo la muerte después de la ingestión de 6.5 gr para un adulto promedio. Cuando ocurre exposición dérmica la absorción sistémica es baja.

Dosis letal 50 (DL50) oral: (OMS, 2009) 

2,4-D: 375 mgs/kg Categoría II, Moderadamente peligroso.

Picloram: 8.200 mgs/kg Categoría U, No presenta peligro agudo.

Aminopyralid: > 5.000 mg/kg Categoría U, No presenta peligro agudo.

Manifestaciones clínicas 

La intoxicación por fenoxiacéticos produce diversos signos y síntomas clínicos dependiendo la cantidad de dosis a la que se estuvo expuesto. Algunos de los ácidos, sales y ésteres clorofenoxi causan una moderada irritación en la piel, ojos aparato respiratorio y tracto gastrointestinal.

Según la vía de exposición se presenta varios signos y síntomas de modo que la inhalación de aerosoles puede causar ardor y quemaduras en el tracto nasofaringeo, así como tos seca y en casos de inhalación prolongada se ha presentado vértigo.

Se han clasificado dos principales vías de exposición así:

• Ingestión aguda:
• Exposición dérmica: se ha observado cloracné que es una condición crónica y desfigurante de la piel, asociado a despigmentación local como resultado de contacto dérmico prolongado con materiales fenoxiacéticos.

Estudios experimentales en peces han demostrado que el 2,4 D produce efectos genotóxicos, favoreciendo la producción de micronúcleos y ruptura en bandas de ADN en exposiciones por 48 a96 horas produciendo efectos letales y subletales.

Además, se ha demostrado stress oxidativo en hígado, riñón y cerebro de peces.

Diagnóstico y laboratorio de toxicología 

El diagnóstico depende de la anamnesis con la historia de la exposición y la presencia de signos y síntomas en especial debilidad muscular y elevación de la CPK en el suero.

Laboratorio de toxicología: es posible medir los compuestos clorofenoxi en sangre y orina a través de métodos de cromatografía, pero esto se debe realizar en el menor tiempo posible debido a dado la rápida eliminación de estos compuestos y además no se realizan de rutina. Se ha reportado que después de 96 horas de ingestión de la sustancia esta se ha eliminado el 95% de la totalidad.

Otros laboratorios: se recomienda realizar pruebas de electrolitos, glicemia, pruebas de función renal, CPK, uroanálisis (con énfasis en la detección de mioglobina), enzimas hepáticas y monitorización cardiaca con EKG de 12 derivaciones.

Tratamiento 

1. Inicialmente se deben aplicar las medidas de soporte básico y avanzado con asistencia ventilatoria si es necesario, realizando énfasis en el control de la hipotensión y manejo de las posibles complicaciones como la rabdomiolisis.
2. Descontaminación. Cuando la vía de intoxicación fue oral se recomienda realizar lavado gástrico en el menor tiempo posible a la ingestión. Administrar carbón activado como se indica en Generalidades de manejo del paciente intoxicado en el servicio de urgencias. Así mismo se recomienda el uso de catárticos posterior al carbón activado.
3. Deberán evitarse medicamentos como dopamina, epinefrina y efedrina, por el riesgo de sensibilización de miocardio y el desencadenamiento de una fibrilación ventricular.
4. Si la exposición fue dérmica, realizar baño con agua y jabón. Así mismo si hubo contacto ocular realizar lavado con abundante agua por 15 minutos sobre los ojos y siempre remitir para valoración por oftalmología.
5. No hay antídoto específico para esta intoxicación.
6. En caso de signos de falla renal se ha indicado la hemodiálisis.
7. Algunos autores recomiendan la alcalinización de la orina por el riesgo de mioglobinuria.
8. Valoración por toxicología clínica para continuar manejo especializado y consideración de las demás medidas terapéuticas útiles en situación clínica grave. En caso de intento de suicidio siempre se debe realizar evaluación y manejo por los especialistas de Psiquiatría.

Criterios de remisión y de UCI 

• Dificultad respiratoria y/o broncoaspiración
• Espasmos musculares y riesgo de rabdomiólisis
• Convulsiones
• Hipotensión refractaria y/o deterioro hemodinámico
• Alteraciones de ritmo cardiaco que ponen en peligro la vida del paciente
• Necesidad de reanimación cardio-cerebro-pulmonar (RCCP).

Bibliografía

• Instituto Colombiano Agropecuario (ICA), Listado de Registros Nacionales de Plaguicidas Químicos de Uso Agrícola a diciembre 27 de 2016. Disponible en: http://www.ica.gov.co/Areas/Agricola/Servicios/ Regulacion-y-Control-de-Plaguicidas-Quimicos.aspx
• International Programme on Chemical Safety (IPCS). World Health Organization (WHO). 2,4-Dichlorophenoxyacetic Acid. Environmental Health Criteria 29. Disponible en: http://www.who.int/ipcs/publications/ehc/ehc_numerical/en/
• Ruiz de Arcaute C., Soloneski S. et al. Ecotoxicology and Environmental Safety. Toxic and genotoxic effects of the 2,4-dichlorophenoxyacetic acid (2,4-D)-based herbicide on the Neotropical fish Cnesterodon decemmaculatus. June 2016; Volume 128: 222–229.
• Matviishyn T.M., Kubrat O., et al. Environmental Toxicology and Pharmacology. Tissue-specific induction of oxidative stress in goldfish by 2,4 dichlorophenoxyacetic acid: Mild in brain and moderate in liver and kidney. 2014; Vol 37:861-869.