Los Alcaloides

Alfredo Jacome Roca, MD
Academia Nacional de Medicina

En el siglo XIX se lograron verdaderos adelantos en la farmacología, con el sucesivo aporte de alcaloides procedentes de varias plantas, sustancias de mayor eficacia por ser básicamente los principios activos; por alcaloide se entiende una sustancia nitrogenada, de origen vegetal por lo general, que forma sales con los ácidos. Este avance había sido precedido por los trabajos del sueco Carl Scheele, quien logró aislar los ácidos orgánicos de las plantas, y del joven boticario Friedrich Wilhelm Sertürner (1783-1841)que con sus audaces y llamativos experimentos descubrió en 1816 el principio activo más importante del opio de la amapola, la morfina. En su botica de Einbeck realizó en tres jóvenes amigos y en él mismo, una serie de pruebas fisiológicas. Posteriormente se trasladó a Hameln, donde continuó su investigación en química orgánica.

La amapola (Papaver somniferum), se originó en España, el sur de Francia y el norte de África, pero luego pasó a otras culturas, entre ellas Turquía. Así como ahora hace parte de las noticias cotidianas por su explotación en las montañas de Colombia o en países orientales, se le recuerda también por la guerra del opio, cuando habiendo sido su uso prohibido en la China, una compañía inglesa lo contrabandeaba hacia allí. De la conflagración resultante, el Reino Unido manejó por años Hong-Kong como una concesión china, y los oriundos de país a su vez lo introdujeron a los Estados Unidos cuando fueron contratados como mano de obra para la construcción del ferrocarril.

El opio, jugo lechoso de la amapola, contiene cerca de cincuenta alcaloides, como la codeína, papaverina y el más famoso que es la morfina. Jean Francis Derosne, un boticario que estaba de moda, aisló morfina cristalina en 1803. La participación de Sertürner fue más allá, pues al aislar un ácido orgánico del opio, encontró que este no tenía efecto en los perros, excepto cuando a la leche de perra que estos consumían se le agregaba el álcali volátil, amonio (Fig.24-1). Los cristales formados dieron lugar al “principium somnìferum” (que Gay-Lussac llamaría luego “morfina”, por el dios griego Morfeo) pues estos eran narcóticos para los animales. La morfina es entonces una base nitrogenada cristalizada que Osler llamó “La medicina de Dios”, porque revolucionó la lucha contra el dolor; al igual que otros compuestos orgánicos obtenidos de las plantas y que recuerdan la ración alcalina de los minerales, fue llamada “alcaloide”, término acuñado en 1818 por Wilhelm Meissner.

Fórmula de la morfina

Dos farmacéuticos franceses aislaron un año más tarde otro alcaloide de la ipecacuana, la emetina. Fueron ellos Pierre Joseph Pelletier (1788-1842) y Joseph Caventou (1795-1877), quienes siguiendo el ejemplo de Sertürner que hizo experimentos con alcaloides, posteriormente lograron aislar la estricnina y la brucina de la Nuez Vòmica, la colchicina, la cafeína y finalmente el alcaloide más importante, la quinina –además de la cinconina-, de las que prepararon sales puras, hicieron los estudios clínicos y construyeron plantas de fabricación. Las primeras plantas gozaron de popularidad en las terapias de agotamiento que seguían los postulados de Galeno, ipecuana y emetina evidentemente vomitivas, aunque la última –y su derivado dehidroemetina-, resultaron muy útiles en el tratamiento de la amibiasis; la emetina se descartó por cardiotòxica, la colchicina se continúa utilizando en los ataques agudos de gota aunque ha sido desplazada por los antiinflamatorios y la cafeína y la estricnina resultaron de importancia en el desarrollo de la farmacología como ciencia y en el reconocimiento de los neurotransmisores más que en la terapéutica misma. Los nuevos fármacos generalmente actúan bloqueando receptores o facilitando la concentración sináptica de los mismos, entre otros mecanismos.

Otros alcaloides de importancia fueron encontrados después. El anestésico local cocaína –ahora famoso por su utilización masiva como narcoadictivo-, fue descubierta por Albert Niemann (1834-1861), popularizada por Freud como anestésico de piel y mucosas, e instaurada por Carl Koller (1857-1944) y Edmund Jellinek, para anestesias de córnea y de laringe. En cuanto al veneno del curare, este había sido llevado a Francia por Charles La Condamine (quien estuvo en América en la primera mitad del siglo XVIII) y su sitio de acción había sido descubierto por Claude Bernard; posteriormente de él se aisló la curarina, tan útil en la miorrelajaciòn anestésica. Luego de Oswald Schmiedeberg, vendrían la muscarina (extraída del hongo Amanita muscaria) y la nicotina (adictiva, al igual que la cocaína); en 1875 se aisló en París el colino-mimético pilocarpina, que entonces se destacó por su actividad como sialogogo y diaforético; algunos años antes se había logrado el aislamiento de la fisostigmina (inhibidor de la colinesterasa) a partir de la semilla seca de una planta del África occidental, el haba de Calabar y que después se ha utilizado en el manejo del glaucoma; la neostigmina vino después, para el manejo de la Miastenia Gravis.

La teoría neurohumoral se constituyó gracias a ulteriores estudios del sistema parasimpático y del nervio vago, de la acetil-colina y otros èsteres de la colina, de la acetil-colinesterasa, de la epinefrina y de muchos otros autacoides que revolucionaron definitivamente la farmacología. Por aquellos tiempos se aisló también la aspidino-filicina, antihelmíntico del helecho macho, la digitalina, la heroína, la benzocaìna y la ergotinina (cristalizada y amorfa) del cornezuelo de centeno. Para 1888, cuando Manuel Plata Azuero publicó en Bogotá su “Tratado de Terapéutica Aplicada”, ya dice él que los alcaloides pasaban de 200, e incluso incluyó una lista de los principales agentes activos de origen vegetal. Muchos quisieron volver a los preparados crudos de plantas pues los consideraban mejores, como en la medicina folclórica actual.

Producido el cornezuelo por el hongo Claviceps purpurea que crece sobre el centeno y otros cereales, el cornezuelo ha sido llamado “cofre del tesoro”, por las diversas sustancias que contiene, como sus alcaloides y otra serie de aminas como la histamina, tiramina, colina y acetilcolina. Durante siglos este hongo venenoso mató a muchos seres humanos. Ya lo mencionan los asirios y también los indios, pues le afecta particularmente a las mujeres embarazadas, ya que “se cae su matriz y mueren de parto”. Los griegos lo vetaron y los romanos poco lo conocieron, así que sólo en la Edad Media hizo su aparición en Europa donde causó epidemias de gangrenas secas de los miembros que se caían sin derramar sangre; convertidas las extremidades como en carbón después de un fuego santo, lo llamaron de “San Antonio”, porque además los enfermos se quejaban de sensaciones de quemadura. Se le rogaba a este santo y se hacían peregrinaciones a su santuario, donde los peregrinos eran tratados con una dieta libre de centeno, por lo que mejoraban. El ergotismo también se asociaba a abortos y en algunos casos, a convulsiones. Al cornezuelo se le conocía como hierba obstétrica (“pulvis parturiens”) y se usó desde el siglo XIX para acelerar el parto; pero como aumentaba el riesgo de muerte perinatal, su uso se restringió al post-parto inmediato, donde se utiliza por su capacidad de reducir notoriamente la hemorragia. También es tradicional el uso de un derivado del cornezuelo de centeno, la ergotamina, en el tratamiento de los ataques migrañosos. El estudio de la jaqueca o cefalea vascular mostró que la circulación por las arterias carótidas suministra sangre a los tejidos intra y extra craneales, como por ejemplo las meninges; se cree que el mecanismo de la migraña es por la dilatación de estos vasos o por la formación de edema. Entre los siete o más receptores serotoninèrgicos o de 5-hidroxi-triptamina (conocidos como receptores 5 HT), el que regula la vasoconstricción de los vasos sanguíneos craneales es el 5 HT-1, el que es antagonizado selectivamente por el sumatriptàn, que ha sido el primero de una clase de agentes terapéuticos muy efectivos que abortan el ataque migrañoso porque producen una constricción selectiva de la carótida sin alterar el flujo sanguíneo cerebral. La historia de los alcaloides se continúa pues con la más reciente de los neurotransmisores, pilares indiscutibles de la moderna farmacología. Más tarde en 1947, el inglés Robert Robinson ganaría un Nóbel de Química por estudiar productos herbales de importancia biológica, especialmente sus alcaloides

Un alcaloide que hizo historia por dos o tres décadas fue la reserpina, proveniente de un arbusto trepador de la India llamado Rauwolfia serpentina, nombre dado en recuerdo de un botánico austriaco del siglo XVI quien en realidad nunca conoció esta planta. La raíz de la planta se parece a una víbora, por lo que los extractos de esta y otras plantas semejantes se utilizaron popularmente para tratar la mordedura de serpientes, pero especialmente para la tensión alta, el insomnio y las enfermedades mentales, remontándose las primeras descripciones de la planta a antiguos escritos ayurvèdicos. Una publicación médica de la India trajo en 1931 un artículo que hablaba de la utilidad terapéutica de la raíz de Rauwolfia en las indicaciones que hemos señalado, pero no fue sino hasta que se publicó en occidente en 1955 el primer estudio científico sobre su efecto antihipertensivo, que la reserpina se convirtió en un medicamento ampliamente prescrito; la droga libera aminas biogénicas de sus lugares de almacenamiento, pero tiene efectos colaterales desagradables como obstrucción nasal y depresión, cuando se utiliza en dosis más altas. Fue uno de los primeros tranquilizantes prescritos como antipsicòticos.

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