Síntomas por compresión (efecto de masa)

Se presenta cefaleas que en general son frontales por detrás de los ojos retrooculares y se informan como penetrantes. La compresión del tallo o de la hipófisis puede dar como resultado grados variables de hipopituitarismo, y cualquier extensión supraselar puede asociarse con poliuria como consecuencia de la insuficiencia de la hormona antidiurética.

• La extensión superior puede producir compresión quiasmática y por tanto, una pérdida visual periférica e incluso papiledema.
• La extensión lateral hacia el seno cavernoso puede hacer presión sobre los pares craneales III, IV y VI y puede producir diplopía.
• La extensión superior hacia el hipotálamo puede dar como resultado trastornos del peso corporal, el patrón de sueño y la temperatura corporal central.
• La extensión hacia el lóbulo temporal puede originar convulsiones del lóbulo temporal.
• La extensión hacia abajo a través del seno esfenoidal puede producir rinorrea.
• La extensión extraselar masiva es rara en el prolactinoma.

Ocasionalmente se produce compromiso de estructuras diferentes a las paraselares inmediatas. Sin embargo, hay reportes en la literatura de dos casos de prolactinomas con signos neurológicos incluyendo hemiparesias.

La hipoestrogenización puede dar como resultado síntomas de disminución de la libido, dispareunia y vaginitis; por lo común se evalúa clínicamente por medio de la ausencia de hemorragia por privación en respuesta a un agente progestacional.

Si la hiperprolactinemia es de larga data se ha asociado con osteoporosis resultante de diversos cambios del metabolismo óseo; puede haber efectos más marcados en el hueso trabecular en la columna que en el hueso cortical en la muñeca; hasta la fecha no se ha demostrado un aumento de la tasa de fracturas.

La paciente de edad avanzada con HPRL puede presentar sólo síntomas relacionados con la presencia de una masa hipofisiaria en expansión.

Un prolactinoma puede asociarse con el síndrome de adenomatosis endocrina múltiple de tipo I. Esto se relaciona con un tumor de las células de los islotes pancreáticos y con hiperplasia paratiroidea; puede haber antecedentes en familiares de primer grado.

La hiperprolactinemia puede acompañar a la acromegalia; esto es resultado de un adenoma de células mixtas, un adenoma de células madre acidófilas o un adenoma de células mamosomatróficas; predominan los rasgos de la acromegalia y el tratamiento apunta a la resolución de esta entidad, por lo común mediante cirugía, radioterapia o ambas cosas. La HPRL puede requerir tratamiento debido a su efecto sobre la función gonadal, los huesos y el estado psicológico. El tratamiento con un agonista de la dopamina en general reduce los niveles séricos de PRL y en forma ocasional, de hormona del crecimiento.

Pueden producirse diversos síntomas psicológicos con disfunción orgásmica y disminución de la libido, mayor incidencia de depresión, hostilidad y ansiedad en comparación con controles amenorreicos.

Cuándo se debe medir la PRL sérica:

Pacientes con galactorrea, cambios menstruales inexplicados, disminución de la libido, infertilidad o una masa o infiltrado selar o supraselar.

Los valores de más de 70 ng/ml por lo común se asocian con amenorrea. Los valores de más de 200 ng/ml casi siempre se deben a un prolactinoma subyacente, si bien algunos fármacos como la domperidona y algunas lesiones supraselares como el craneofaringioma pueden producir aumentos similares.

Los niveles séricos muy elevados de PRL, a pesar de las menstruaciones regulares normales, sugieren la presencia de macroprolactinemia con un isómero de alto peso molecular.

Pacientes con niveles de PRL entre 30 y 100 mg/ml siempre presentan un problema diagnóstico

Enfoque de la hiperprolactinemia:

Los niveles de PRL elevados pero por debajo de 50 ng/ml se consideran de bajo riesgo. Usualmente se trata de efecto de medicamentos, hipotiroidismo.

Niveles de PRL mayores de 50 ng/ml, los consideramos de alto riesgo, con relación a la posible presencia de adenomas. En estos casos el TAC o la resonancia magnética RNM pueden mostrar un prolactinoma.

De acuerdo a los niveles de PRL y el tamaño de la lesión hipofisiaria podríamos establecer la siguiente guía:

1.  PRL alta — TAC normal: hiperprolactinemia idiopática.
2.  PRL alta _ TAC masa < 10mm: microprolactinoma.
3.  PRL mayor de 200 ng/ml — TAC masa > 10 mm: macroprolactinoma
4.  PRL menor de 100 ng/ml — masa > 1cm: seudoprolactinoma

Diagnóstico

El enfoque de la paciente con hiperprolactinemia debe contemplar:

1. Historia clínica y examen físico:

Deben descartarse inicialmente las causas fisiológicas (embarazo, lactancia, ejercicio, estrés, relación sexual antes del examen, sueño) (menos de tres horas después de despertarse) y farmacológicas antes de continuar con una investigación mas profunda. De la misma manera deben buscarse cuidadosamente estigmas clínicos de otras enfermedades endocrinas generales que se acompañan de hiperprolactinemia.

2. Determinación hormonal:

El diagnóstico de un prolactinoma con frecuencia es obvio una vez que se ha evaluado al paciente, se ha medido el nivel sérico de PRL y se ha determinado la localización anatómica por medio de un TAC. Sin embargo, debe procederse con cautela en cuanto al diagnóstico. El hecho de que en el 6 al 11% de la población normal se halle un microadenoma secretor de PRL en la necropsia, indica que un nivel sérico normal de PRL no descarta la presencia de un prolactinoma. Estos prolactinomas son clínicamente asintomáticos y parecen no tener ningún significado.

Cuanto mayor sea el aumento del nivel de PRL, mayor será la probabilidad de un prolactinoma subyacente en el paciente sintomático.

Un nivel de PRL sérica de 50 ng/ml indica un microadenoma secretor de PRL subyacente en el 25% de los pacientes; un nivel de 100 ng/ml se asocia con el diagnóstico de un microadenoma en el 50% de los casos, y un nivel de más de 200 ng/ml corresponde a un macroprolactinoma subyacente en el 99% de los pacientes sintomáticos. No es posible comparar macroadenomas con o sin extensión supraselar por el nivel de PRL.

Así mismo, se recomiendan:

• Dosificaciones de FSH y LH como parte de la investigación de la reserva hipofisiaria y por la inhibición de la GnRH que se presenta en la hiperprolactinemia, probablemente, como resultado de un aumento compensatorio de dopamina.
• Determinación de TSH, T4: para descartarse hipotiroidismo primario.
• Estudios extensos de la función hipofisiaria sólo se realizarán si están clínicamente indicados.

3. Pruebas dinámicas:

Se han ideado diversas pruebas de estimulación y supresión dinámicas de la PRL en el intento de identificar prolactinomas subyacentes, hasta la fecha ninguna prueba única o conjunto de ellas permite diferenciar en forma práctica un prolactinoma de las causas no adenomatosas de HPRL.

La más común es la prueba de estimulación con TRH y la medición de PRL a los 30, 60, 120 minutos; una respuesta plana se interpreta como la posibilidad de un adenoma en un paciente con una silla turca normal, sin embargo, en la actualidad no se justifica la realización de estas pruebas ya que probablemente su resultado no afecta el manejo del paciente.

La prueba de estimulación hipofisiaria para determinar la presencia o la ausencia de reserva hipofisiaria no es suficientemente sensible como para ser indicativa de la presencia de un tumor hipofisiario; esta prueba no es necesaria en los pacientes con imágenes normales o con un cambio adenomatoso en el TAC.

Los pacientes que tienen un tumor hipofisiario secretor de PRL de gran tamaño corren el riesgo de desarrollar hipopituitarismo, y es esencial asegurar que tienen la secreción adecuada de cortisol tanto de base como después de una situación de estrés, si no se está planificando su intervención quirúrgica. Es necesario realizar una prueba de estimulación hipofisiaria pos operatoria para detectar cualquier hipopituitarismo residual.

4. Estudios radiológicos:

Los problemas anatómicos subyacentes se definen por medios radiológicos.

a. Rayos X de cráneo:

Las vistas cónicas de la silla turca y el TAC selar dan altas tasas de resultados falsos positivos y falsos negativos en cuanto a la detección de prolactinomas. La silla turca normal tiene muchas variantes anatómicas comunes, algunas de las cuales pueden verse como un piso focalmente adelgazado. Por tanto, pueden observarse asimetría o pequeñas ampollas en las radiografías de cráneo de buena calidad, con TAC o sin ella, pero estos cambios pueden no ser patológicos. Vale la pena recordar que algunos pacientes con hipotiroidismo primario presentan alteraciones de la silla turca.

Una radiografía de cráneo normal puede ser suficiente para descartar un adenoma hipofisiario de gran tamaño (> 13 mm) y puede no estar indicada la realización de más

estudios radiológicos a menos que se esté considerando llevar a cabo una cirugía. Aproximadamente el 75% de los pacientes con microadenomas demostrados en cirugía tienen silla turca normal y hay variaciones anatómicas normales que no pueden distinguirse de un tumor por esta técnica.

b. Tomografía axial computarizada (TAC):

El TAC coronal directo con incremento por medio de la infusión rápida de una sustancia de contraste es el método más sensible para detectar un adenoma en la hipófisis. La demostración de un prolactinoma es menos confiable en los cortes axiales. El TAC se emplea para ver una lesión focal (y así diagnosticar un microadenoma) o una masa grande y también se utiliza en forma longitudinal para el seguimiento de los pacientes o para controlar los resultados del tratamiento.

Los adenomas en general se ven como una lesión hipodensa asociada con un efecto de masa ocupante dentro de la glándula, como un agrandamiento de la glándula, lesiones óseas sobre el seno esfenoidal, como adelgazamientos o ruptura al mismo, una superficie superior convexa o un desplazamiento del infundíbulo.

No hay criterio absoluto de que el TAC sea suficiente para permitir el diagnóstico definitivo de un adenoma intraselar, y los hallazgos deben ser interpretados en su conjunto.

Un adenoma de menos de 5 mm puede asociarse con un piso de la silla turca normal. Un área hipodensa redondeada dentro de la glándula se relaciona con un adenoma, pero también puede producirse en el caso de quistes, áreas de necrosis y hematomas; pueden identificarse pequeñas calcificaciones tumorales, pero se hallan sólo en el 2% de los prolactinomas en el TAC.

Puede hallarse una falta de homogeneidad, por medio de un TAC, compatible con un adenoma en una tercera parte de la población adulta normal y en el 40 al 50% de las mujeres con hiperprolactinemia. Por este motivo, también el TAC debe interpretarse con sumo cuidado.

El TAC no permite identificar los microadenomas de menos de 3mm de diámetro, tienen una exactitud de aproximadamente el 50% cuando los adenomas tienen de 3 a 5 mm y es muy confiable cuando miden más de 6mm.

c. Resonancia Nuclear Magnética (RNM):

El papel de la RNM no está claro. Todavía no se ha determinado si la RNM puede ser superior al TAC, pero ambas técnicas parecen tener una sensibilidad similar. El TAC tiene una ventaja, por cuanto puede revelar la presencia de erosiones óseas y áreas focales de calcificación dentro de la lesión, mientras que la RNM es mejor para definir la diseminación extraselar. Tiene la ventaja de demostrar la interrelación del tumor con el nervio óptico y el seno cavernoso. La RNM permite detectar un agrandamiento mínimo de la hipófisis. Debido a la falta de radiación, la RNM puede ser una técnica superior para el seguimiento prolongado de un adenoma conocido por medio de exámenes seriados, con tratamiento o sin él.

5. Estudios oftalmológicos:

El examen de los campos visuales se documenta en forma objetiva utilizando la perimetría de Goldmann. Debe haber una prolongación supraselar para obtener una compresión quiasmática. Si bien pueden producirse diversos cambios en los campos visuales, la anormalidad clásica es la hemianopsia bitemporal. Debe realizarse examen de campos visuales a todos los pacientes con un macroadenoma, porque puede producirse compresión quiasmática con prolongación supraselar y puede no ser apreciada por

medio del TAC o la RNM. Si se detecta alguna anormalidad, es necesario efectuar exámenes seriados para evaluar la respuesta al tratamiento.

Tratamiento

Antes de emprender el manejo del paciente, debemos responder a la siguiente pregunta: ¿estamos frente a un paciente con un prolactinoma verdadero o un seudoprolactinoma?, dependiendo de la respuesta nos orientaremos hacia un tipo de terapéutica ya bien establecida para cada uno de estos casos, es así, como el tratamiento quirúrgico se considera como primera línea de manejo si la lesión es un seudoprolactinoma, mientras que el tratamiento médico debe ser considerado en todos los pacientes con verdaderos prolactinomas.

Deben considerarse tanto los síntomas relacionados con la hiperprolactinemia como los relativos a la masa y sus potenciales problemas.

En la actualidad hay cierta tendencia hacia un manejo más conservador como resultado del reconocimiento de la evolución natural benigna de la hiperprolactinemia patológica.

Objetivos del tratamiento:

1.  Normalizar el nivel sérico de PRL: esto puede no ser necesario en todos los casos; para lograr ciclos regulares (mejorar la fertilidad), si se requieren niveles de prolactina normales.
2.  Reducir la masa tumoral: sobre todo cuando el agrandamiento tumoral produce síntomas como anormalidades de los campos visuales
3.  Restablecer la función gonadal: para normalizar los esteroides sexuales y/o revertir la infertilidad.
4.  Evitar cualquier daño como el hipopituitarismo: es muy importante tomar en cuenta la preferencia personal de cada paciente en cuanto a la toma de decisiones.
5.  Prevenir recaídas.

Todo enfoque terapéutico debe caracterizarse por tasas de morbilidad y mortalidad más bajas que las de la condición patológica benigna. Las decisiones terapéuticas dependen de objetivos médicos, cumplimiento y tolerancia por parte del paciente al cual se le deben explicar todas las formas potenciales de tratamiento.

Para enfocar el manejo de las lesiones hipofisiarias productoras de PRL se incluyen: observación, tratamiento médico, cirugía o radioterapia. Analizaremos en detalle cada una de estas opciones.

A. Observación

Partiendo de la premisa de que la evolución natural de los microprolactinomas y las hiperprolactinemias, se considera estable y benigna; en casos muy especiales y con pacientes seleccionadas se puede considerar este tipo de manejo.

Está definitivamente contraindicada en macroprolactinomas aunque las secuelas neurológicas de los microprolactinomas son inusuales, se presentan las endocrinológicas.

Esta decisión puede tomarse en casos de microprolactinomas no detectables radiológicamente (hiperplasias), con el consentimiento de la paciente y estableciendo un seguimiento clínico, hormonal y radiológico estricto. Se puede realizar en pacientes sin deseo de fertilidad. Esta alternativa de manejo se lleva a cabo en pacientes embarazadas con prolactinomas siempre y cuando se haga un seguimiento muy estricto como se verá más adelante.

B. Tratamiento médico

Muchos prolactinomas conservan sus receptores de dopamina, motivo por el cual podemos iniciar tratamiento con medicamentos agonistas de dopamina, logrando disminuir los niveles séricos de prolactina hasta un rango normal en el 80% de los casos aproximadamente.

Los objetivos planteados anteriormente pueden lograrse en su mayoría (75%) con estos medicamentos.

a. Agonistas de la dopamina

1. Derivados del cornezuelo de centeno.

a. Derivados del ácido lisérgico: bromocriptina, metergolina.
b. Derivados de la clavina: pergolida.
c. 8-a-amino-ergolina:lisurida, tergurida, CU 32085, CQP 201-403, cabergolina

2. No derivados del cornezuelo de centeno: quinagolida (CV 205 502)

b. Antagonista de la serotonina (metergolina)

c. Acido gama-aminobutírico (GABA) potenciado: valproato de sodio

d. Agonista de la dopamina no oral.

1.  Bromocriptina de acción prolongada por vía intramuscular.
2.  Bromocriptina intravaginal.

Muchos fármacos listados son de uso en investigación; el de mayor experiencia clínica es el agonista de la dopamina bromocriptina.

Bromocriptina

Se compone de un residuo de ácido lisérgico y una fracción tripeptídica, con una estructura similar a la dopamina.

Por vía oral se absorbe el 40 al 90% del fármaco y la concentración sanguínea pico ocurre en 2 a 3 horas; sólo el 6% de la bromocriptina llega a la circulación debido al metabolismo hepático de primer paso. El nivel sérico de la PRL disminuye después de 1 hora, es mínimo en 7 horas y persiste disminuido durante 14 horas luego de la administración de una tableta del fármaco como resultado de la prolongada fijación en los receptores de la dopamina. El 90% está unido a proteínas plasmáticas. El 90% es excretado en heces. Dado que una sola dosis oral dura 14 horas, el fármaco se administra en dos o tres tomas/ día. Los efectos colaterales se deben a la activación de receptores de la dopamina en otros tejidos y son dependientes de la dosis.

Se fija en los receptores de la dopamina en los lactotropos normales y neoplásicos, por acción sobre el AMPc intracelular, produce la disminución de la transcripción de la síntesis y la secreción de PRL.

Los niveles de PRL se normalizan en el 90% de las pacientes con microadenomas, en el 85% de las pacientes con macroadenomas y en el 75% de los macroadenomas que no han respondido a tratamiento quirúrgico.

En pocos días se restablece la pulsatilidad de la secreción de la LH y la FSH; la función gonadal se normaliza en 3 meses en el 90% de las mujeres y el 80% de los hombres; incluso puede restaurarse si no se ha normalizado totalmente el nivel de PRL.

Los fármacos que bloquean a los receptores de la dopamina antagonizan la acción de la bromocriptina. Con el tratamiento crónico se va disminuyendo la dosis.

Indicaciones: Prolactinomas verdaderos.

Se considera el tratamiento de elección para micro y macroadenomas.

Se ha encontrado que:

• Desaparece la galactorrea en 2 a 4 semanas en un 70%.
• Se reanudan las menstruaciones en 3 a 10 semanas en un 80% de las pacientes.
• Se logra ovulación en un 80% y mejoría de la insuficiencia luteal en un 90% de los casos (en más del 60% de los casos disminuye hasta en un 50% el tamaño tumoral).

Esta disminución en el tamaño del tumor no se correlaciona directamente con el descenso en los niveles séricos de PRL pero sí con la mejoría en los síntomas por compresión tumoral como las cefaleas y alteraciones visuales, los cuales en algunos casos mejoran rápidamente en semanas.

Duración del tratamiento: No se ha determinado. Ocurre recurrencia de la hiperprolactinemia y cambios en el volumen tumoral al suspender el medicamento, por lo cual debe tenerse precaución en pacientes con lesiones grandes. Se han descrito pacientes con reducciones estables en el tamaño del adenoma y el nivel de PRL después de suspender la bromocriptina. Algunas pacientes requerirán terapia indefinida.

Se ha documentado en la literatura cambios en las isoformas séricas de la PRL de alto peso molecular (90%) en pacientes que recibieron terapia con bromocriptina por 2 años, la cual debió suspenderse debido a intolerancia gástrica. Uno de los principales inconvenientes del manejo médico es el tiempo durante el cual debe administrarse la droga, el paciente debe conocer esta situación.
Dosis: El tratamiento se inicia con 1,25 mg V.O. por la noche y a la semana se adiciona una dosis matinal (con el desayuno) de 1.25 mg. Con intervalos de 1 semana se pueden realizar incrementos hasta una dosis promedio de 5 a 7.5 mg (dividido en 2 dosis administradas con las comidas); la dosis de sostén depende de la respuesta clínica y de los niveles de PRL. La administración crónica (hasta 20 años) da como resultado una acción persistente sin taquifilaxia.

Para minimizar los efectos colaterales en general se comienza con una dosis baja, que debe ingerirse junto con algún alimento, y se aumenta lentamente hasta los niveles terapéuticos. En general se produce la taquifilaxia de estos efectos colaterales. La verdadera intolerancia es poco común, si hay efectos colaterales, debe disminuirse la dosis y luego aumentarse en forma más lenta.

En un estudio de 75 mujeres (52 con adenomas) se suspendió la bromocriptina después de 3 a 5 años. En 42 de las 75 pacientes se reinició el tratamiento con bromocriptina debido a la reaparición de los síntomas, en 33 de 75 pacientes los niveles de PRL continuaron siendo normales o aumentaron levemente sin síntomas suficientes como para que fuera necesario reiniciar el tratamiento; por tanto, la bromocriptina puede suspenderse durante 2 meses cada 1 o 2 años y reiniciarse sólo si es necesario. Un embarazo intercurrente no afecta en forma adversa esta normalización prolongada y, de hecho, parece potenciar este efecto. Todavía no se ha establecido si las denominadas “curaciones” con el tratamiento consisten simplemente en el curso natural de la enfermedad o si representan un efecto específico, como un autoinfarto, como se explicó, al principio de esta revisión.

Los estudios ultraestructurales de los prolactinomas tratados con bromocriptina muestran regresión del retículo endoplásmico rugoso e involución del aparato de Golgi (estructuras involucradas en la traducción y el empaquetamiento de las hormonas peptídicas). Esto da como resultado la disminución del volumen de las células hasta un 60% del de las células de los adenomas no tratados. No hay acumulación de lisozima, necrosis celular ni daño celular endotelial. Los efectos son reversibles y puede producirse la reexpansión de un tumor disminuido de tamaño, algunas veces en forma rápida, por tanto, debe procederse con sumo cuidado cuando se suspende el tratamiento con bromocriptina en los pacientes con prolactinomas previamente grandes con extensión extraselar. Con el tratamiento de los macroprolactinomas durante varios años la recidiva tumoral es menos común y de menor grado.

Los problemas de los agonistas de la dopamina incluyen el costo, los efectos colaterales y la resistencia. Los efectos colaterales están relacionados con la dosis y son máximos al iniciar el tratamiento.

Efectos Colaterales

Los efectos colaterales incluyen:

1.  Náuseas. En el 50% de los pacientes y vómitos en aproximadamente el 5%.
2.  Mareos ortostáticos. En el 20% de los casos, durante 3 horas después de la administración, rara vez ocurren como un efecto severo de la primera dosis. Es beneficioso que las primeras dosis sean ingeridas en el momento de acostarse.
3.  Congestión nasal (5%). Dos horas después de la administración, puede durar hasta 6 horas, los antihistamínicos no son útiles, pero puede emplearse seudoefedrina.
4.  Otros síntomas. Cefalea, fatiga, calambres abdominales, constipación, somnolencia, visión borrosa, vasoespasmo digital y pesadillas.
5.  Edema: Raramente reportado posiblemente por efectos sobre receptores D1 o a1 adrenérgico, con pobre respuesta a diuréticos.
6.  Alucionaciones, ergotismo y sequedad de boca con altas dosis.
7.  La náusea, el vómito y la hipotensión postural son los efectos colaterales tempranos más comunes.

Al iniciar con dosis bajas administradas junto con los alimentos y aumentándola lentamente es posible minimizar y a menudo obviar totalmente estos síntomas. Si se producen efectos colaterales, en general desaparecen en 2 semanas. Aproximadamente el 5% de los pacientes no pueden tolerar la bromocriptina en ninguna forma oral. Muchos agonistas de la dopamina se fijan en los receptores D1 y D2 de la dopamina. La hipófisis tiene sólo receptores D2 de la dopamina. Muchos de los efectos colaterales no deseados son resultado de la activación de los receptores D1 de la dopamina en otros tejidos. El uso de la presentación oral por vía vaginal es una alternativa para evitar los efectos gastrointestinales. La absorción en estos casos se ha visto, es un poco mayor que en la vía oral, con niveles sanguíneos también un poco más elevados.

Se produce verdadera resistencia al fármaco en el 5% de las pacientes, es probable que esto sea resultado de la falta de receptores de la dopamina funcionales en los lactotropos adenomatosos y no se relaciona con el tamaño del tumor o los niveles séricos elevados de PRL.

Los efectos a largo plazo no son bien conocidos, se mencionan en la literatura 8 casos de pacientes con enfermedad de parkinson que recibían bromocriptina (20-50 mg/día) quienes desarrollaron fibrosis pulmonar, sin embargo, la relación causal no ha sido definida claramente.

La verdadera intolerancia es poco común, si hay efectos colaterales debe disminuirse la dosis y luego aumentarse en forma más lenta. Todos los efectos colaterales revierten con la suspensión de la droga, la ingestión de alcohol puede empeorar los efectos colaterales de la bromocriptina. Los efectos colaterales pueden producir incumplimiento en la toma del medicamento que puede presentarse como resistencia al fármaco.

Se debe considerar un tratamiento alternativo en casos de intolerancia, resistencia al fármaco o falta de cumplimiento por parte del paciente. En algunas ocasiones se pueden utilizar manejos con modalidades coadyuvantes (cirugía más manejo médico) para obtener mejores resultados. Los problemas del cumplimiento por parte del paciente, la intolerancia y la resistencia han llevado al desarrollo de alternativas en el manejo, algunas todavía en estadio de investigación.

Vías de administración:

1. vía oral. Tiene el inconveniente de provocar efectos gastrointestinales lo suficientemente severos que ocasionan incumplimiento en el tratamiento. Se debe emplear la bromocriptina como tratamiento primario en todas las pacientes con hiperprolactinemia sintomática independiente del tamaño tumoral; la respuesta clínica es favorable uniformemente y se mantiene con el tratamiento prolongado. Es útil suspender en forma periódica la bromocriptina, considerando el curso estable benigno del prolactinoma subyacente y que algunos pacientes pueden permanecer clínicamente normales durante un lapso prolongado después de suspender el tratamiento. La normalización de la PRL y la restauración de la menstruación rara vez requiere dosis mayores de 7.5 mg/día en mujeres con microadenomas

2. vía intramuscular. La bromocriptina de acción prolongada llega rápidamente a los niveles terapéuticos, alcanza el nivel máximo en 3 semanas y persiste durante 6 semanas; los efectos colaterales son mínimos, pero se produce una disminución sostenida del nivel de PRL y del tamaño del tumor. Luego de una sola inyección intramuscular, muchos pacientes pueden pasar a bromocriptina oral después de 1 mes sin recurrencia de los efectos colaterales GI; aproximadamente la mitad de los pacientes que no toleran la bromocriptina por vía oral pueden tolerar el fármaco por vía intramuscular. Nuevas presentaciones de bromocriptina de larga duración (LD) inyectable han sido investigadas.

Espinos y colaboradores realizaron un estudio con 10 pacientes con diagnóstico radiológico de microadenomas que presentaron resistencia o intolerancia a la bromocriptina; estos fueron tratados con 50 a 150 mg mensuales de bromocriptina de LD durante 6 meses, obteniéndose buena respuesta clínica en el 90% de las pacientes al segundo mes, niveles de PRL normales en la mitad de pacientes al finalizar el tratamiento con efectos adversos leves o moderados principalmente en el primer mes de terapia. Se considera entonces una alternativa efectiva y bien tolerada para intervención en pacientes con microprolactinomas.

Otro estudio realizado por Pereira y colaboradores en Sevilla, España, mostró que la bromocriptina de LD en dosis de 50 – 100 mg mensuales por 6 meses, proporciona mejoría en los niveles de PRL y en el tamaño tumoral determinado por TAC de control, en pacientes con macroprolactinomas. La medición del volumen tumoral mediante resonancia magnética, representa una buena ayuda también para el seguimiento de estas pacientes.

3. vía vaginal. Se absorbe en forma rápida y puede dar como resultado niveles sanguíneos terapéuticos prolongados sin efectos colaterales gastrointestinales, aunque se mencionan: mareos, cefalea y congestión nasal. Se inserta una sola tableta diaria, en forma manual o por medio de un aplicador vaginal; dado que con esta técnica se obvia el metabolismo hepático de primer paso, la duración de la acción de una sola tableta es prolongada. Se ha encontrado poca aceptación por parte de algunas pacientes, lo mismo que alteraciones locales a nivel vaginal. Debe considerarse como una terapéutica efectiva en el enfoque terapéutico.

Otros Agentes

Los problemas del cumplimiento por parte del paciente, la intolerancia y la resistencia han llevado al desarrollo de otros agentes oralmente activos; muchos todavía están en estadío de investigación. Los estudios comparativos han mostrado que la bromocriptina continúa siendo el agente reductor del nivel de PRL más efectivo y que los otros fármacos, son sólo comparables.

Otras drogas agonistas de la dopamina pueden ser mas potentes, pueden tener una duración de la acción mas prolongada (pergolida, cabergolina) o producir menos efectos colaterales (el agente CV 205 502 es específico para los receptores D2 de la dopamina).

En resumen; estos nuevos agonistas presentan las siguientes características:

1.  Mayor afinidad por receptores D2.
2.  Mejor tolerancia
3.  Vida media biológica prolongada

Cabergolina

Es un agonista dopaminérgico de larga acción, derivado de la ergolina, se puede administrar 1 ó 2 veces por semana y ha demostrado mayor efectividad que la bromocriptina en la supresión de secreción de PRL en pacientes con hiperprolactinemia; es mejor tolerada (menos náusea y vómitos). Con relación a la suspensión de lactancia fisiológica es un poco menos efectiva que la bromocriptina.

Junto con la quinagolida se considera como una droga aceptable de segunda línea en pacientes con intolerancia o resistencia a la bromocriptina.

Dosis: Entre 0.2 a 3.5 mg 2 veces por semana inducen disminución del tamaño tumoral en el 96% de pacientes tratadas.

Pergolida

Es otro potente agonista dopaminérgico con resultados similares al anterior.

Quinagolida (CV-205-502)

Agonista dopaminérgico de receptor D2 de larga acción, ha demostrado ser efectivo en el manejo de prolactinomas reduciendo niveles de PRL (60-91%) y tamaño tumoral (52%) de pacientes. Algunos de los efectos de los receptores D2 son mediados vía alfa-adrenoreceptores, los cuales tienen mayor influencia sobre el control del tono vascular. Se ha encontrado que la respuesta vasoconstrictora a la noradrenalina se ve incrementada en pacientes que reciben quinagolida. Ese incremento de la respuesta vasoconstrictora en pacientes con prolactinomas se sucede en los vasos hipofisiarios lo que ocasionará reducción de flujo sanguíneo tumoral aún en pacientes con macroprolactinomas, los cuales han tolerado bien el medicamento y han mostrado buena respuesta clínica incluida mejoría en alteración de campos visuales.

Prolactinomas y Menopausia

Se ha demostrado que el aumento de los niveles de PRL induce deficiencia de estrógenos que repercute sobre la masa ósea; mujeres con amenorrea hiperprolactinémica tienen 20% menos masa ósea que la mujer con períodos menstruales regulares, se reportan pérdidas del 3.8% por año. Esta osteopenia ha sido considerada otra indicación para el tratamiento de la hiperprolactinemia; sin embargo no está claro si la normalización de la función gonadal con un agonista dopaminérgico puede restaurar la masa ósea. Hay algunos estudios que de muestra incrementos en la masa ósea en corto tiempo. El potencial beneficio de estrógenos sobre el esqueleto y el sistema cardiovascular puede ser una atractiva opción terapéutica para estas pacientes cuando no hay interés en fertilidad.

La incidencia de HPRL en la postmenopausia no se conoce y aunque se dice infrecuente, puede ser no reconocida. En el mayor estudio publicado en 2322 mujeres postmenopáusicas el 23% tenían más de 40 ng/ml y el 1% más de 100 ng/ml antes del inicio de TRH y aisladamente han sido reportados adenomas prolactínicos en mujeres con amenorrea considerada postmenopáusica y que han restablecido sus ciclos menstruales ante el tratamiento de la HPRL, por lo tanto se sugiere que una paciente con menopausia fisiológica con FSH normal o baja y elevación de PRL podría corresponder a ese grupo pequeño de portadoras de un prolactinoma.

La acción de los estrógenos a largo plazo no ha sido bien determinada, pero se ha visto que en el embarazo cuando los niveles estrogénicos están elevados, no hay aumento significativo del tamaño del prolactinoma, sin embargo es preciso realizar estudios controlados con estricta vigilancia radiográfica sobre el tamaño tumoral.

Por otra parte las mujeres con hiperprolactinemia tienen grados variables de disfunción gonadal debido a la disminución de la secreción pulsátil normal de GnRH. La administración en forma de pulsos de GnRH exógena da como resultado el restablecimiento de ciclos ovulatorios normales y una fertilidad normal como en las mujeres con amenorrea hipotalámica, a pesar de la persistencia de la hiperprolactinemia.