Discusión y Revisión del Tema en Malacoplaquia

Introducción

Dentro de las enfermedades poco frecuentes en el aparato genitourinario se encuentra la MLP, enfermedad granulomatosa crónica, observada inicialmente en humanos por el profesor Von Hansemann, el 14 de Mayo de 1901, persona a quien se le atribuye dió el nombre de MLP, luego de evaluar y estudiar dicha patología, la describe y publica por vez primera en 1903 en Berlín (Alemania) con el título:

“Uber Malakoplakie der Harnblase” (sobre la MLP de la vejiga urinaria) el profesor luego de su observación le comenta el caso y sus detalles a su asistente el Dr. Gutmann, éste en colaboración con el bioquímico experto, el Dr. Michaelis, realizan una segunda publicación un año más tarde acerca de los hallazgos en la patología descrita por el profesor2 describiendo de manera detallada las estructuras redondas intracelulares que actualmente llevan sus nombres y que se consideran marcadores histológicos característicos de esta lesión4,28.

La palabra MLP es derivada del griego “malakos” (blando) y “plakos” (placa). Macroscópicamente se observan placas (granulomas) friables de color amarillo en la mucosa.

Microscópicamente, corresponde a la presencia de macrófagos localizados en la muscularis propia, típicamente de gran tamaño, con forma poligonal y citoplasma eosinofilico (cuerpos de Von Hansemann) con presencia de cuerpos de inclusión intracitoplasmáticoscalcificados (cuerpos de Michaelis-Gutmann)1, estos últimos de manera constante son intensamente PAS positivos y son el resultado de fagolisosomas que contienen fragmentos de bacterias incompletamente destruidas con depósitos anormales de hierro y calcio19.

La MLP en el 80% de los casos está localizada en el sistema genitourinario:

Más frecuentemente en la vejiga13,17,27, seguida por el uréter, la pelvis y el parénquima renal17,19,21 pero puede virtualmente afectar cualquier órgano, están descritos: pulmón5, cerebro6, glándulas adrenales1, páncreas7, ganglios mesentéricos1, tiroides8, globo ocular9, piel10, hueso11 y el tracto gastrointestinal1,4,12,21, siendo en este último el recto, sigmoides y colón derecho los sitios más frecuentemente comprometidos en orden descendente.

En la literatura mundial existe la descripción de dos grandes experiencias en una misma clínica, realizadas en 1977 y 1989 con 10 y 9 casos respectivamente, recientemente Ballesteros29 reporta 4 casos. Nosotros reportamos 6 casos presentados en una única institución, el Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín – Colombia.

En Colombia esta entidad se ha considerado exótica, el primer caso publicado fue en 1997 por Raad R, Vélez A, Ángel A y Uribe JF22. En la mayoría de los casos el diagnóstico lo establece el patólogo, motivados por esto consideramos de gran interés informar estos seis casos localizados en el tracto urinario y así ayudar a crear interés y experiencia en el diagnóstico de esta entidad poco usual.

Etiología

Múltiples teorías se han propuesto para explicar la patogénesis de esta enfermedad. Se describe un origen infeccioso, un estado de inmunosupresión de base, una neoplasia, o se trata de una enfermedad sistémica o incluso corresponda a un desorden genético.

Existe evidencia de un origen infeccioso por el hecho de encontrar y lograr aislar en evaluaciones electro-microscópicas bacterias coliformes en fagolisosomas de los macrófagos de pacientes con la enfermedad14,15, además la mayoría de los pacientes están cursando o tienen el antecedente de enfermedades infecciosas crónicas, o más común infecciones urinarias, con presencia en un 80-90% de Escherichia coli.

Sin embargo, no se le puede atribuir un papel etiológico principal a esta última, pues también están descritos Klebsiella, Proteus, Mycobacterium, Staphilococcus y hongos1,8.

Varios hechos apuntan que sea el resultado a una enfermedad sistémica, como es encontrar microorganismos no digeridos dentro de los lisosomas de macrófagos en la población afectada, que sugiere una alteración en estos, más aún, se confirmó con estudios celulares e inmunoensayos que los macrófagos de las personas afectadas por MLP tienen un déficit de Guanosin monofosfato cíclico (GMPc) importante para la estimulación de la síntesis del factor de necrosis tumoral, que en última instancia conlleva a una mejor función microbicida, otros hechos son : la presencia de múltiples inclusiones lisosomales intracitoplasmáticas y una liberación inadecuada de la enzima B-glucuronidasa; todo esto se traduce en una pobre actividad bactericida1,2,8.

Una asociación con inmunosupresión deriva del hecho de encontrar pacientes afectados con antecedente de recibir prolongados tratamientos con agentes quimioterapéuticos o inmunosupresores, se reportan casos luego de transplante de órganos en tratamiento con inmunosupresión, también con el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), Lupus eritematoso sistémico y colitis ulcerativa1, todos ejemplos de enfermedades con alteración del estado inmune.

Han sido numerosos los casos reportados de MLP en asociación con neoplasias:

Como área de compromiso focal en el sitio de aparición del tumor sin compromiso de otros órganos, el más numerado ha sido el adenocarcinoma colorectal1.

Una etiología genética se propone luego de su aparición en una familia1. Actualmente una teoría que corresponde más a una combinación de algunas de las anteriores, propone que la enfermedad esta relacionada a un defecto lisosomal acompañado de un ensamblaje anormal de los microtúbulos de los macrófagos que lo llevan a un estado bactericida ineficaz, es decir una teoría infecciosa con factores propios del huésped que lo hacen susceptible a padecer la enfermedad. Los microtúbulos son los responsables del proceso de invaginación y degranulación de los lisosomas, lo cual es un paso esencial en la fagocitosis bacteriana.

Este proceso de ensamblaje de los microtúbulos es estimulado por el GMPc e inhibido por el Adenosin monofosfato cíclico (AMPc)2,13,27. Una función lisosomal efectiva depende también de la presencia de la enzima B-glucuronidasa y de un estado celular en equilibrio iónico. Una alteración en el estado normal de la célula con una disminución del radio GMPc:AMPc, sumado a una disminución en la liberación de enzimas, son los principales factores de riesgo en el huésped y parece ser la explicación propuesta que predomina en la enfermedad y favorece su desarrollo 2, 13.

Clínica

El tracto urinario es el sitio más comúnmente afectado por la MLP y está bien documentado
que el 80-90% de los pacientes padecen infección persistente por microorganismos coliformes. La enfermedad con compromiso genitourinario es más frecuente en el sexo femenino (4:1) con pico de incidencia en los mayores de 50 años, aunque el rango de edad de pacientes afectados reportados va desde las 6 semanas de vida hasta los 85 años2, 20.

Clínicamente hay tres formas de presentación: como infección de las vías urinarias en mujeres adultas; como enfermedad de localización extravesical con presencia de masa y por último como una entidad asociada a inmunodeficiencias.

Sin embargo, no existe un cuadro clínico o radiológico característico de la enfermedad21. Usualmente se presentan con dolor abdominal difuso, pérdida de peso, diarrea, hematoquezia, hematuria y fiebre.

Pero los síntomas dependen del órgano comprometido. El compromiso vesical se asocia a síntomas irritativos urinarios y hematuria. Cuando es ureteral se reporta estenosis y obstrucción secundaria que luego, si existe compromiso bilateral puede desencadenar una insuficiencia renal2, 20. La MLP con compromiso del parénquima renal se presenta con fiebre alta, dolor o masa palpable en dorso.

En el 64% de los casos la enfermedad afecta ambos riñones2 y es el tipo de afección genitourinaria que más elevada tasa de muerte presenta en las estadísticas, tradicionalmente se reporta hasta de un 70%19, aunque en la actualidad con el advenimiento de mejores métodos diagnósticos y uso de drogas más temprano, es raro la muerte.

Es de mencionar que el daño del parénquima conlleva a una nefritis intersticial inicial progresiva (destrucción del intersticio) que finalmente lleva a un reemplazo del parénquima por tejido fibrótico y por ende a una insuficiencia renal que lleva a la necesidad de terapia de reemplazo renal19.

A diferencia del compromiso vesical:

La MLP renal es una enfermedad progresiva y destructiva del parénquima que puede extenderse más allá del riñón y es potencialmente fatal27; también esta descrito en la literatura un caso de glomerulonefritis post-infecciosa secundaria a la presencia de bacterias coliformes en el parénquima renal23.

En la próstata es una enfermedad rara y se presenta con una glándula dura y elevaciones del PSA2, incluso existe reporte de un caso de presencia de carcinoma prostático en combinación con malacoplakia, diagnosticado luego de la evaluación patológica del espécimen obtenido por cirugía radical24.

En testículo los síntomas son vagos y en algunos casos con signos inflamatorios o presencia de masa, simulando un tumor2.

Corresponde al 12% de los casos con compromiso genitourinario, casi siempre es unilateral
y más común en el lado derecho. Característicamente se presenta con un aumento marcado del tamaño testicular y se palpa fijo a la pared escrotal. Es una enfermedad inflamatoria destructiva, con cambios reactivos en la túnica albugínea y hasta en un tercio de los casos puede existir afección epididimaria concomitante28.

También esta descrito el compromiso en riñón25 y uréter post-transplante26, posiblemente
explicado al prolongado tratamiento con drogas inmunosupresoras (azatriopina) presentándose como un cuadro de falla renal que puede conllevar a la anuria o infección urinaria persistente que característicamente tiene una pobre tasa de curación a los tratamientos tradicionales25.

La enfermedad es difícil de diagnosticar si solo se tiene en cuenta la clínica, y son típicamente lesiones que simulan enfermedad maligna, por lo que su diagnóstico requiere de confirmación histológica4,8,21.

Durante un seminario de patología realizado en 1966, solamente el 10% de los patólogos en estudios histológicos hicieron el diagnóstico de esta entidad3.

Diagnóstico

Definitivamente el diagnóstico de esta entidad es histopatológico por lo que la biopsia es esencial para su confirmación y además de ayudar a excluir otras patologías.

Macroscópicamente la MLP produce lesiones únicas o múltiples café amarillas o café anaranjadas, dicha lesión se genera en la submucosa.

Microscópicamente, independiente de su localización, se caracteriza por un infiltrado difuso de histiocitos de gran citoplasma, abundante e intensamente PAS positivo, llamadas células de Von Hansemann.

Se postula su formación como consecuencia de un defecto en la acción bactericida por parte de las células encargadas, conllevando a la formación y presencia de grandes fagolisososmas con fragmentos bacterianos no lisados intra y/o extracelulares, que posteriormente se pueden calcificar.

Las calcificaciones de esos fragmentos bacterianos parcialmente digeridos producen los cuerpos de Michaelis-Gutmann, condición histopatológica sine qua non de MLP4,16, que tienen una apariencia característica de “tiro en diana” y miden de 5 a 10 micras20.

El 80-90% de los casos presentan urocultivos positivos para bacilos gram-negativos, de los cuales la mayoría son por E. coli17.

No existe un método imagenológico que pueda diagnosticar MLP con certeza. Se enumeran
los métodos reportados en la literatura para diagnóstico de esta entidad o que sugieren su sospecha:

Citología urinaria:

Es posible detectar la presencia de células con cuerpos de Michaelis-Gutmann en muestra de orina evaluadas por citología17

Cistoscopia:

Aunque clásicamente se describe como lesión característica la presencia de placas sobreelevadas de consistencia blanda y color amarillento, actualmente se describen tres tipos de lesiones o fases evolutivas18.

• Nodular: que es la forma clásica asociada o no a ulceración o necrosis central.
• Ulcerada: lesiones con bordes sobreelevados y fondo color amarillento.
• Pseudotumoral: lesiones verrucosas, elevadas con bordes hipervascularizados.

Ecografía:

Considerado el método imagenológico más utilizado en la evaluación inicial de la patología urológica, se debe tener presente los hallazgos característicos de esta entidad.

En riñón en etapas iniciales no es concluyente, solo un incremento en la ecogenicidad del parénquima, en estadios avanzados se observa una pérdida del parénquima y una disminución del tamaño, la hidronefrosis se presenta cuando existe compromiso distal a la pelvis renal.

En vejiga se suele observar múltiples lesiones polipoides que usualmente son menores a 1 cm pero pueden crecer hasta más de 3 cm, con una predilección por el trígono, algunas veces con extensión de las lesiones dentro de los uréteres distales20.

Urografía excretora:

Lo usual es observar en el sistema colector imágenes consistentes con defectos de llenado, con apariencia de masas y si el compromiso es renal, se observa distorsión del sistema pelvicaliceal. En casos de obstrucción distal por estrechez, se observa hidroureteronefrosis secundaria.

Tomografía:

Dependiendo del compromiso y lo crónico del cuadro se observa imágenes simulando infiltración neoplásica, en riñón con presencia de masas hipercaptantes, con posibilidad de heterogenizidad por necrosis focal y presencia de abscesos, también se pueden ver múltiples conglomerados compatibles con adenopatías en retroperitoneo, de tamaño significativo, a las cuales se les puede observar lesión central hipodensa en relación con centro necrótico. En vejiga se puede apreciar engrosamiento de la pared, simulando neoformación17.

Tomografía con emisión de positrones (PET):

Cada vez se describe más acerca del uso del PET en el diagnóstico de enfermedades de origen maligno, que son sinónimo de una elevada tasa de metabolismo celular, además también en enfermedad neurológica y cardiaca aporta datos valiosos.

Los isótopos marcados con compuestos orgánicos, derivados de la glucosa, siendo el más utilizado la 5-fluoro-deoxi-glucosa, que son utilizados en este examen se acumulan de manera selectiva en ciertos tejidos y luego captados por tomografía y reconstrucciones se pueden graficar y observar los resultados, resaltando las zonas de mayor captación.

Las enfermedades infecciosas e inflamatorias son entonces un diagnóstico diferencial de patologías evaluadas por PET, de ahí su aplicabilidad en el diagnóstico de MLP principalmente renal27.

Resonancia nuclear Magnética: Cuando el compromiso es del tracto urinario alto, se observa crecimiento del parénquima renal o perdida de este, con presencia de múltiples imágenes hipocaptantes en corteza y medula, y cuando es la vejiga se muestra un engrosamiento de la pared23.

Tratamiento

La piedra angular del tratamiento es un curso prolongado de un antibiótico que tenga una excelente penetración a través de la membrana celular. Las fluoroquinolonas son efectivas en un 80-90% y son las que tienen mayor respaldo en la literatura3, desde su reporte inicial de tratamiento exitoso en MLP a principios de los ’9019, por su fácil paso a través de la pared celular del macrófago e histiocito y alcanzar altas concentraciones intracitoplasmáticas, son consideradas la elección, también están descritas la rifampicina, el trimetropin-sulfametoxasol y la gentamicina2,17. Pacientes en tratamiento inmunosupresor lo aconsejado es suspenderlo en lo posible durante el periodo de tratamiento.

Como parte del tratamiento médico de la MLP, se anota la restauración de la función fagocitaria, para esto se describen dos compuestos: La adición de vitamina C, aunque discutida, a altas dosis parece tener efecto en el estado celular iónico e incrementa el radio GMPc: AMPc. Y el betanecol, droga agonista colinérgica que incrementa los niveles de GMPc intracelular. Ambos finalmente mejoran la función lisosomal y por ende potencian la fagocitosis.

El pronóstico de la MLP suele ser favorable, aunque no siempre es un proceso benigno, pues en situaciones de compromiso extravesical suele ser una enfermedad agresiva con posibles complicaciones fatales17, la cirugía está limitada a situaciones donde el tratamiento conservador es ineficaz. La nefrectomía igual que la orquidectomia, son necesarias en caso de enfermedad unilateral, avanzada y con compromiso del estado general del paciente, sumados a tratamiento médico logran ser curativas.

La enfermedad con compromiso prostático requiere de un periodo más prolongado de tratamiento con antibióticos y vitamina C:

Se reportan periodos tan prolongados de hasta seis meses, el PSA debe disminuir una vez instaurado el tratamiento y es considerado en la literatura como un marcador de seguimiento y respuesta al tratamiento. En caso de obstrucción ureteral se debe realizar además del tratamiento médico una derivación.

En los casos de compromiso vesical con presencia de grandes masas, está indicado la resección endoscópica amplia y lo más temprana posible, favoreciendo el tratamiento médico asociado y la eliminación de posibles focos sépticos17.

El compromiso retroperitoneal suele ser muy agresivo y puede llevar a la muerte del paciente17. En un estudio de las series reportadas después de 1990, la tasa de sobrevida fue mayor al 90% en los pacientes afectados19.

Estos pacientes siempre se deben acompañar de una revisión periódica, evaluando la posibilidad de recidiva a largo plazo.

En conclusión, la MLP es un proceso inflamatorio granulomatoso crónico poco frecuente, con predominio en el sexo femenino de edad avanzada y típicamente compromete el tracto genitourinario, su extensión extravesical suele ser rara y más agresiva. El manejo afortunadamente en la mayoría de los casos incluye solo medidas médicas, como lo es el tratamiento con fluoroquinolonas idealmente.

Las intervenciones quirúrgicas solo están relegadas a compromisos extensos con inestabilidad del paciente afectado. El curso con el tratamiento adecuado suele ser benigno. Todo paciente con este diagnostico debe seguir un curso de revisiones periódicas por la posibilidad de recidiva. Presentamos seis casos con interés académico y de enseñanza en una entidad en la que su diagnóstico primero se debe sospechar.

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