Nefropatía por Reflujo: Revisión de la fisiopatogénia

Dra. Zilac Espitaletta V.
Fellow Nefropediatria
Universidad El Bosque – Fundación Cardioinfantil
Dr. Jaime Francisco Pérez Niño
Urólogo Clínica Infantil Colsubsidio
Hospital Universitario San Ignacio – Pontificia Universidad Javeriana

Resumen

Se revisan en este artículo, los aspectos más sobresalientes de la Nefropatía por Reflujo, la terminología actual, la clasificación de la cicatriz, los posibles mecanismos implicados en su producción y las recomendaciones de seguimiento.

Summary

We reviewed in this paper, the most remarkable aspects about Reflux Nephropathy, the new terminology, classification, physiopathology, and the follow up.

La Nefropatía por Reflujo (NR) se define como la presencia de cicatrices renales relacionadas con el Reflujo Vesicoureteral (RVU), y se caracteriza por deformidad de los cálices con formación de tejido cicatricial corticomedular.

Los términos previos, pielonefritis crónica o pielonefritis atrófica crónica destacaban en forma manifiesta la importancia de las infecciones bacterianas como la característica subyacente.

Nefropatía por reflujo es un término más preciso que incluye los componentes radiológicos y morfológicos de la pielonefritis, mientras subraya la importancia del reflujo vesicoureteral en la patogenia de la enfermedad.1

El desarrollo embriológico del riñón y de las vías urinarias es un proceso biológico de extraordinaria complejidad, determinado genéticamente;2,3 diversos factores pueden afectar su desarrollo normal, lo cual explica que aproximadamente el 40% de las anomalías congénitas de la especie humana sean en el tracto urinario y que el 10% de todos los seres humanos nazca con algún tipo de éstas.4

El Reflujo vesicoureteral, es la malformación congénita del tracto urinario que se diagnostica con más frecuencia. Actualmente se plantea que el Reflujo vesicoureteral tiene una presentación familiar, con un patrón de herencia autosómica dominante con penetrancia variable, donde el antígeno HLA B12 constituye un marcador genético.1,4,5

Los haplotipos A2-B8 y A9 se observan con mayor frecuencia en pacientes con nefropatía por reflujo que en otros con enfermedad renal terminal.

Se considera que las mutaciones en el gen Pax 2 intervienen en la aparición del RVU y que las alteraciones del gen de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), constituyen un factor de riesgo de progresión de NR en estos pacientes.9

Clasificación

Las cicatrices renales, consideradas como una alteración de las imágenes del sistema pielocalicial y del parénquima renal en pacientes con Infección Urinaria (IU) y RVU, se han encontrado en el 6-15% de los casos después de una primera IU. Pueden ser focales, segmentarias, generalizadas, uni o bilaterales.

Cuando se encuentran en el estudio inicial de una IU, se consideran primarias. En la mayoría de los casos están asociadas a RVU, especialmente de alto grado y a hipoplasia o displasia renal, razón por la cual algunos prefieren llamarlas congénitas y no primarias.

Las cicatrices secundarias o adquiridas implican un estudio previo normal con aparición de cicatrices segmentarias después de un episodio de pielonefritis.

La posibilidad de desarrollar nefropatía está relacionada con el grado de reflujo de la siguiente forma: RVU I° 5%, II° 6%, III° 17%, IV ° 25% y V° 50%.13,14

Existen varias teorías que tratan de explicar como el RVU puede provocar daño renal irreversible.

Primera teoría: RVU intrauterino, obstrucción funcional, displasia renal.

Durante la vida intrauterina los mecanismos de daño renal suceden en ausencia de infección. El RVU congénito se produce como resultado de una falla en la embriogénesis, que puede estar determinada genéticamente y que se traduce en una posición ectópica del uréter, comprometiendo el desarrollo normal del riñón, el cual depende del efecto estimulador que la yema ureteral ejerce sobre el blastema metanéfrico al unirse al mismo durante la nefrogénesis, provocando finalmente la formación de riñones displásicos.4,5

Este factor puede ser mayor en los varones, que tienen en la vida intrauterina, mayor presión vesical, secundaria a la mayor longitud de la uretra.7

Segunda teoría: El reflujo estéril y su efecto concomitante en martillo de agua.

Teoría propuesta por Hodson en 19605, quién demostró que con presiones de 35 mm Hg. se produce reflujo intrarrenal, lo cual sucede en el reflujo vesicoureteral grave, con lo cual puede producirse ruptura de conductos y túbulos con extravasación de orina en el parénquima renal. Se ha identificado la proteína de Tamm-Horsfall en el tejido intersticial, esta glicoproteína de origen tubular puede actuar como autoantígeno, estimulando la respuesta inmune, lo que provoca la liberación de interleuquinas, factor de necrosis tumoral y radicales libres lo cual provoca la muerte celular.1,4

Tercera teoría: Reflujo intrarrenal de orina infectada.

La lesión del parénquima parece estar favorecida por la presencia del reflujo intrarrenal.

Con la llegada del germen a este nivel se desencadena una respuesta inmune con liberación de sustancias proinflamatorias: IL1, IL6, IL8 factor de necrosis tumoral, radicales libres, que unidas al efecto tóxico de los superóxidos, producidos durante la reperfusión, son los responsables de la muerte celular y la formación de cicatrices renales.10

Teniendo en cuenta lo anterior es importante recordar que la citoquina son proteínas mediadoras de la inmunidad celular y humoral que intervienen en la diferenciación y maduración de las células del sistema inmunitario, contribuyen a la comunicación entre ellas y en algunos casos, ejercen funciones efectoras directas.

Las interleuquinas son señalizadoras entre los leucocitos12. La interleuquina 6 es una glicoproteína que puede ser producida por fagocitos mononucleares, células endoteliales, fi broblastos, linfocitos T y otras células.

Dicha producción está regulada por citoquinas, fundamentalmente Factor de necrosis tumoral e interleuquina 1, y puede ser favorecida por diversos estímulos como los macrófagos presentadores de antígenos, endotelinas, distintos virus, endotoxinas circulantes, bacterias (entre las que se describe típicamente la cepa P fimbriada del E. Coli).

La interleuquina 8 se conoce también como factor quimiotáctico de neutrófilos y como proteína -1- activadora de neutrófilos.

Se trata de una quimioquina producida por distintos tipos celulares, tras estimulación por diversos agentes como lecitinas, mitógenos y otras citoquinas.

Se han observado niveles urinarios elevados de citoquina 6 durante las infecciones urinarias en pacientes adultos, mientras que los niveles sanguíneos de dicha citoquina, sólo se incrementan en pacientes con pielonefritis; encontrándose en cualquier caso niveles séricos y urinarios más altos en aquellos pacientes que posteriormente desarrollan cicatrices corticales.

Con respecto a la Interleuquina 8

La determinación de niveles séricos y urinarios tiene poca utilidad para conocer la localización de las infecciones urinarias y para predecir la aparición de posibles secuelas renales.

Existe un número de pacientes en los que se ha documentado la existencia de cicatrices renales en ausencia de reflujo.11 En estos casos la virulencia bacteriana se incrementa con la adherencia del germen a los receptores específicos existentes en el uroepitelio, hasta alcanzar el parénquima renal sin necesidad de reflujo.

Algunas cepas de E. Coli son capaces de alterar la motilidad del uréter, creando una parálisis funcional con un gradiente de hasta 35 mm de Hg, lo que posibilita la aparición de reflujo intrarrenal, sin que exista por uretrocistografía miccional un reflujo vesicoureteral.

Sistema Renina –angiotensina

Recientemente se ha planteado un mecanismo común del desarrollo de la hipertensión arterial y del deterioro de la función renal en pacientes con nefropatía de reflujo.

En estos pacientes puede estar alterada la hemodinámica intrarrenal o glomerular, mediada, al menos en parte, por el sistema renina angiotensina el cual, al estar activado, aumenta la expresión de renina en la microvasculatura renal y estimula la producción de angiotensinógeno y enzima convertidora de angiotensina.

El efecto está mediado por diversas moléculas inducidas por la angiotensina, incluidas factor de necrosis tumoral-Beta 1, factor de crecimiento derivado de las plaquetas, osteopontina y la actina del músculo liso.

La angiotensina II, además de su efecto vasoconstrictor sobre la arteriola eferente, favorece la liberación de sustancias pro inflamatorias y disminuye la capacidad de selectividad de la membrana basal glomerular.12

Recomendaciones y seguimiento a largo plazo

La infección de las vías urinarias en el recién nacido y en la infancia temprana es mucho más grave que en la infancia tardía y adolescencia. El diagnóstico apropiado incluye valoración para reflujo (cistouretrografía miccional y nuclear) y evaluación de la presencia de cicatrices renales (gamagrafía renal).

Incluso después del manejo quirúrgico del reflujo vesicoureteral hay que realizar mediciones periódicas de la presión arterial, la concentración plasmática de creatinina y examen general de orina. Se deben evitar los antinflamatorios no esteroides; la hipertensión y la proteinuria deben manejarse agresivamente.

Cualquier sea el tratamiento, médico o quirúrgico es necesaria la vigilancia cuidadosa para prevenir daño futuro o deterioro renal.10

Bibliografía

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Referencias

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