Síndrome de persistencia de las estructuras derivadas del Müller (SPDM)

El SPDM es una forma rara de seudoher­mafroditismo masculino, con una forma de transmisión hereditaria autosómica recesiva, que se caracteriza por la falta de regresión de las estructuras Müllerianas en individuos genéticamente 46 XY con fenotipo masculino como consecuencia de un trastorno en la sín­tesis o en la acción de la HAM o cuando el testículo es incapaz de secretar HAM como en la disgenesia testicular.

Se han descrito dos formas anatómicas: La más común es la asociación de criptorquidia unilateral y hernia contralateral la cual con­tiene generalmente los derivados Müllerianos. En la otra forma, la cual es la menos frecuen­te, aunque los dos casos presentados en este reporte corresponden a esta última, el útero está fijo en la pelvis, y ambos testículos están colocados en una posición pseudo ovárica entre los ligamentos anchos.

La regresión de las estructuras Mülle­rianas se inicia normalmente en los fetos masculinos humanos hacia la 8ª semana de vida intrauterina bajo la influencia de la HAM. La hormona se une a un receptor HAMRII, expresado en el mesénquima de las estructuras Müllerianas, iniciando así la cascada de transducción que produce final­mente la desaparición de estas estructuras a la 10ª semana de vida fetal.

Las mutaciones que ocurren en el ámbi­to de los genes tanto de la HAM como de HAMRII, bloquean la regresión de dichas estructuras.

Genética de HAM de su receptor y del síndrome de persistencia de los derivados del Müller (SPDM)

La HAM es una glicoproteina con dos subunidades idénticas que es secretada por las células de Sertoli de los testículos desde el momento de la diferenciación sexual hasta la pubertad. Las células de la granulosa del ovario, expresan HAM después del nacimiento pero no antes.

El gen de la HAM se encuentra localizado en 19p13.3, tiene 275bp y 5 exones. La regula­ción de la expresión de este gen no se conoce aun del todo, pero hay evidencia que es es­timulado inicialmente por SOX-9 y seguida­mente por SF-1,WT-1 y GATA415.

Dos receptores han sido identificados, pero solo uno de ellos parece tener papel biológico importante. El receptor tipo II es de tipo Serina/treonina con un solo dominio de transmembrana y está codificado por un gen localizado en 12q13. la unión de la HAM a su receptor, induce la fosforilación y activa­ción de un segundo mensajero intracelular, a su vez éste activa y fosforiliza proteínas citoplasmáticas específicas para el receptor llamadas “Smads”. El segundo mensajero activado entra al núcleo y se fija para promo­ver a los genes blanco. Están comprometidos varios coactivadores, señalando que la HAM es análoga a los otros miembros de la familia TGF-B.

El SPDM es una patología transmitida de forma autosómica recesiva (se necesita la mu­tación en 2 alelos para la expresión fenotípica del SPDM). En un importante estudio en el que se analizó el DNA de 69 familias14 con éste síndrome, las mutaciones se encontraron casi en igual cantidad divididas entre el ligando y el receptor. El hecho de que los pacientes con SPDM tuvieran anomalías ya fuera en el ligando o en el receptor, prueba que son parte del mismo espectro. Muchas de las deleciones están localizadas en el dominio N terminal de la HAM lo que produjo niveles séricos bajos o ausentes de HAM.

Se encontró que 45% tenían mutaciones en el gen de la HAM, 52% de los cuales fueron homocigotos y los niveles séricos de HAM estaban extremadamente bajos en la gran ma­yoría de los pacientes. En el 39% de las familias en los que los niveles séricos de HAM fueron normales para la edad, se encontraron muta­ciones para HAMRII, 48% de las mutaciones eran homocigotas.

La mutación más frecuente en el gen HA­MRII fue una deleción del exon 10 en el 45% de las familias. Cuando esta mutación que es la más frecuente no se tuvo en cuenta, la proporción de mutaciones recurrentes fue del 42% para el gen de la HAM y de 33% para el gen del HAMRII. En 16% de las familias no se encontró mutación ni del gen de la HAM ni del de HAMRII. Este grupo puede corresponder a mutaciones de genes desconocidos compro­metidos en la síntesis de HAM.

Derivados del Müller y cáncer

Al igual que en las gónadas no descen­didas, los testículos de los pacientes con este síndrome tienen un alto riesgo de de­sarrollar tumores malignos y la literatura así lo reporta26,27,30,32,33. Dicho riesgo ha sido calculado entre 15 y 18% que es similar al de las gónadas intra abdominales26,30. Se han reportado tumores de todo tipo: Carcinoma embrionario, Teratomas, Tumores del saco embrionario (Yolk Sac), Coriocarcinomas y Seminomas33. La malignización de estas gónadas está relacionada con su posición intra abdominal, por lo tanto la recomend­ación es removerlas cuando no puedan ser descendidas al escroto y debe hacerse segui­miento de todas las que descendieron. Si el cariotipo gonadal es compatible con mosaico y hay cromosoma Y, el riesgo de malignidad, en esta caso de Gonadoblastoma, es mayor alcanzando hasta un 30%26. También se ha demostrado aparición de Gonadoblastoma y Disgerminoma en un paciente con una rara asociación de SPDM e Insensibilidad Completa a los Andrógenos34. En un reciente informe28 se ha reportado el primer caso de cáncer en una estructura derivada del Müller en un paciente adulto con SPDM. Se trata de un paciente de 67 años a quien en estudio de autopsia le encontraron Adenocarcinoma de Células Claras del remanente uterino con metástasis a nódulos linfáticos regionales y pulmones. A pesar de que antes no se ha­bía reportado malignidad en las estructuras Müllerianas (trompas y útero) y por lo tanto no era indispensable su remoción excepto en aquellos casos en que fuera necesario para lograr el descenso testicular, con la aparición de este reporte, la recomendación sería remo­ver estas estructuras o de lo contrario hacer un seguimiento a muy largo plazo lo que es prácticamente imposible.

Remanentes Müllerianos

¿Qué son? ¿Cómo se clasifican? ¿Cúal es su manejo?

En la literatura se encuentra un buen número de reportes sobre los remanentes Müllerianos denominándolos como “Quis­tes del conducto Mülleriano” o “Quistes del utrículo prostático”. No se pueden clasificar dentro del SPDM, ya que no está demostra­da una alteración genética para la HAM o su receptor, por lo tanto tenemos que men­cionarlos como restos embrionarios que se encuentran en la línea media y que gene­ralmente son diagnosticados en el estudio de infecciones urinarias en niños o adultos, en la evaluación de hipospadias y ambigüe­dad genital, en donde se pueden encontrar grandes utrículos, en los adultos durante el estudio de hemospermia, infertilidad, o lesiones quísticas pélvicas originadas en la línea media16,17,21,23,24.

La confusión en la terminología de es­tos remanentes, se debe en parte a la falta de estudios histológicos. Por ejemplo, los términos “Quiste del conducto Mülleriano y Quiste del utrículo prostático” han sido usados indistintamente al denominar quistes de la línea media, por otro lado otros autores hacen diferencia entre estos términos depen­diendo de si hay comunicación del quiste con la uretra25.

Para clasificar esta terminología, Kato y colaboradores25 realizaron estudios histopa­tológicos concluyendo que los Quistes del conducto Mülleriano en pacientes adultos son formados por dilatación del utrículo prostático siendo una anomalía adquirida, mientras el tradicional utrículo prostático agrandado de los pacientes jóvenes, tiene origen congénito. Histológicamente el epitelio del primero es idéntico al del utrículo prostático, mientras que el del último es escamoso similar al de la vagina.

Los métodos de diagnóstico más frecuen­temente empleados en la evaluación de estos remanentes son la Cistouretrografía Miccional, la RNM16 y recientemente la laparoscopia17.

Las indicaciones para remover estas es­tructuras son: infecciones recurrentes del tracto urinario, incontinencia urinaria secun­daria debido a atrapamiento de orina, infer­tilidad, orquiepididimitis y malignidad16. Se han descrito múltiples vías para su remoción que incluyen: transabdominal, suprapúbica, transvesical, sagital posterior con retracción del recto, sagital posterior transrectal, y re­cientemente laparoscópica16,21,23,24.