Reacciones Adversas Cutáneas Durante la Terapia con Medicamentos Antirreumáticos

Santiago Andrés Ariza Gómez1, Antonio Iglesias Gamarra2, José Félix Restrepo Suárez3

1. Dermatólogos. Universidad de Colombia
2 Profesor Titular de Medicina Interna y Reumatología. Universidad Nacional de Colombia.
3 Profesor Asociado de Medicina Interna y Reumatología. Universidad Nacional de Colombia.

Resumen

Presentamos en este artículo las reacciones adversas cutáneas que se presentan con más frecuencia durante el tratamiento antirreumático que usamos a diario quienes trabajamos con pacientes reumáticos y que debemos conocer para diagnosticarlas y tratarlas tempranamente.

Summary

In this paper, we present the most frequent cutaneous adverse effects to antirheumatic drugs. All of us who use these drugs must know about such reactions, to diagnose and treat them early.

Introducción

Alrededor del 2% de los ingresos hospitalarios en adultos en USA se deben a reacciones adversas a medicamentos1, y una de las formas de presentación clínica más frecuente son las erupciones cutáneas. Cuando ocurren tales formas de toxicidad el clínico debe realizar una intervención oportuna con el fin de limitar el daño final asociado con el medicamento.

Algunos fármacos afectan en forma preferencial la piel y mucosas como es el caso de las reacciones adversas a los agentes inmunosupresores del tipo alquilantes y antimetabolitos que ocurren más frecuentemente en los tejidos con alta tasa de proliferación como son las mucosas, la piel, el pelo, y las uñas.

Aunque las reacciones mucocutáneas rara vez son amenzantes de la vida, si presentan una morbilidad importante dada por el desfiguramiento cosmético y el estrés psicológico y su asociación con toxicidad viceral en algunos casos.

Identificación del agente causal

Cuando un paciente se presenta con una erupción cutánea aguda, el médico siempre debe sospechar la posibilidad de una reacción medicamentosa2. Adicionalmente se debe determinar si esta reacción puede ser seria y aún amenazante de la vida.

Los siguientes hallazgos clínicos y de laboratorio sugieren una reacción cutánea medicamentosa grave: eritema confluente, edema facial, dolor cutáneo, púrpura palpable, necrosis cutánea, formación de ampollas o desprendimiento epidérmico, signo de nikolsky positivo, erosiones mucosas, urticaria, edema de la lengua, fiebre, linfadenopatias, artralgias o artritis, hipotensión, esonofilia total mayor de 1000cel/ul, linfocitosis con linfocitos atípicos y pruebas de función hepática anormales2.

Los posibles agentes causales de una reacción medicamentosa pueden clasificarse en definitivos, probables o improbables, basados en las siguientes 6 variables:

1. Experiencia previa con el medicamento: La cual hace referencia a la experiencia clínica recopilada con el medicamento, la probabilidad de que un fármaco específico pueda ocasionar una reacción adversa cutánea según la literatura publicada y que el patrón de reacción que se está observando en el paciente (ejemplo rash morbiliforme, urticariforme, etc) haya sido descrito con este medicamento.

2. Candidatos etiológicos alternativos: Se deben evaluar todas las posibles causas de la erupción cutánea en conjunto y determinar el peso de cada una como factor etiológico del cuadro; ejemplo, infección, drogas, tumor, alergia, inflamación, etc.

3. Relación temporal de eventos: Debe existir una relación temporal entre la administración de la droga y la aparición del rash. La mayoría de las reacciones cutáneas medicamentosas ocurre en los siguientes 7 a 14 días luego de iniciada la terapia. Sin embargo el lapso de tiempo puede llegar hasta varios meses.

4. Niveles del medicamento: Algunas reacciones cutáneas son dosis dependientes, o de toxicidad acumulativa, como son por ejemplo las reacciones liquenoides a la administración de oro, las cuales aparecen más frecuentemente en pacientes que toman dosis altas2.

5. Suspensión del medicamento: La mayoría de las reacciones adversas medicamentosas desaparecen al suspender el fármaco. Es improbable que una reacción sea medicamentosa si no desaparece al suspender el medicamento.

6. Reiniciación del medicamento: La reexposición a un fármaco provee la información más definitiva de que una droga sospechosa es la causante de una reacción medicamentosa. Aunque este procedimiento es usualmente imposible de realizar por el riesgo que conlleva, una reacción cutánea que no se reproduce luego de la reexposición a un fármaco indica que este es muy poco probable que sea el causante.

Patogénesis de las reacciones a drogas

Las reacciones medicamentosas cutáneas pueden ser de origen inmunológico o no inmunológico2 siendo más frecuentes las últimas. La apariencia clínica de la reacción es usualmente de poco valor al determinar la droga responsable o el mecanismo patogénico de la reacción, ya que un mismo patrón de reacción cutáneo puede ser ocasionado por distintos medicamentos de diferentes grupos farmacológicos.

1. Reacciones inmunológicas a drogas

Para que una droga sea inmunogénica su peso molecular debe ser mayor de 1000. La mayoría de las drogas son de un peso molecular más bajo y deben unirse a macromoléculas tisulares para ser inmunogénicas, es decir que se comportan como haptenos. Y para que este complejo droga-macromólecula sea inmunogénico debe ser procesado por una célula presentadora de antígeno y presentado al linfocíto T, en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad clase II, como consecuencia de esto se produce la activación de diferentes poblaciones de linfocitos T, y cada una de estas poblaciones puede mediar una reacción cutánea diferente. Si se produce una activación de tipo Th1, la manifestación cutánea puede ser una reacción morbiliforme, una dermatitis de contacto, o una necrolísis epidérmica tóxica, pero si se produce una activación de tipo Th2, la manifestación más probable será de tipo urticaria o anafilaxis por la producción previa de anticuerpos tipo IgE.

Las reacciones medicamentosas pueden presentarse con cualquiera de las cuatro mecanismos de hipersensibilidad, tipo 1 (anafilaxia) cuando hay una sensibilización previa a la droga y su reexposición ocasiona la degranulación de los mastocitos y basófilos al unirse la droga con la IgE en la superficie de las células efectoras, tipo 2 en la cual el hapteno se une a elementos celulares induciendo una respuesta contra el antígeno completo mediada por anticuerpos, tipo 3 por el depósito de complejos inmunes, y de tipo 4 o de hipersensibilidad retardada.

Las variaciones individuales en el metabolismo de los medicamentos pueden hacer más susceptibles a unos individuos de presentar reacción cutánea, por ejemplo en los pacientes acetiladores lentos es más probable que se produzcan reacciones medicamentosas cuando se administran sulfas que en los los acetiladores rápidos.

Existe también una susceptibilidad genética para el desarrollo de reacciones medicamentosas, haciendo a unos individuos más vulnerables para el desarrollo de reacciones medicamentosas ante la exposición de ciertos fármacos.

2. Reacciones medicamentosas no inmunológicas

Algunas reacciones a drogas simulan clínicamente reacciones alérgicas pero no lo son. Se ha postulado que el mecanismo fisiopatológico en tales casos involucra la activación directa y no inmunológica de vías efectoras. Los medicamentos pueden estimular la liberación directa de mediadores y ocasionar urticaria y angioedema, por ejemplo al degranular directamente los mastocitos y basófilos y liberar histamina como se observa en los medios de contraste radiográficos, pueden interferir con la síntesis de prostaglandinas al inhibir la ciclooxigenasa (AINES) ocasionando la formación excesiva de leucotrienos. En algunos casos la reacción a la droga puede ser el resultado del déficit de una enzima requerida para el aclaración de un metabolito derivado del medicamento que es altamente tóxico (síndrome de hipersensibilidad a las sulfonamidas).