Granulomatosis de Wegener, Otras Ayudas Diagnósticas
Se puede realizar espirometría, que puede cursar con patrones obstructivos, restrictivos o mixtos, dependiendo de las características de presentación en un momento determinado29. La broncoscopia tiene utilidad para observar diferentes patrones de compromiso traqueobronquial descritos antes, y para la toma de biopsias. El estudio microscópico del lavado broncoalveolar muestra abundantes neutrófilos a diferencia de la tuberculosis o la sarcoidosis donde predomina el patrón linfocitario135.
Criterios diagnósticos
Los criterios clasificatorios de la enfermedad, resultaron de comparar 85 pacientes con GW con 722 controles con otras formas de vasculitis1 (Tabla 3).
Tabla 3. Criterios Diagnósticos de la Granulomatosis de Wegener
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Para propósito de clasificación, se requierre la presencia de al menos dos de los cuatro criterios, con lo cual se obtiene una sensibilidad del 88.2% y una especificidad del 92%
Marcadores de actividad
La necesidad de conocer el grado de actividad de la enfermedad en un paciente con vasculitis en su etapa previa al tratamiento, o durante éste para conocer una falta de respuesta terapéutica, su mejoría o su eventual recaída, al igual que diferenciar las manifestaciones clínicas dadas por la enfermedad de las ocasionadas por reacciones medicamentosas o procesos infecciosos, se empieza a plantear luego de conocer un aumento significativo de la sobrevida de los pacientes con GW al incluir en su terapéutica la ciclofosfamida29. En diferentes momentos del seguimiento terapéutico de un paciente debemos incluir, retirar, aumentar o disminuir la dosis de un inmunosupresor, reconocer recaídas, tratar enfermedades infecciosas, para lo cual es de bastante ayuda para tomar una decisión, aplicar criterios clínicos o marcadores bioquímicos universalmente validados.
La valoración del estado de actividad de las vasculitis es una importante guía no solo para el clínico sino para el investigador. Por ejemplo en los estudios multicéntricos en los cuales se piensa valorar un medicamento, o una prueba bioquímica potencialmente indicadora del grado de actividad, es necesario tener criterios unificados que deben manejar los investigadores. Estos criterios deben diferenciar en lo posible las manifestaciones que dependen esclusivamente del proceso inflamatorio patogénico de la enfermedad, con los relacionados por ejemplo con reacciones adversas medicamentosas o infecciones concomitantes. La reproductividad, credibilidad y la facilidad de su ejecución, son los parámetros que debe cumplir un esquema empleado.
Criterios clínicos de actividad
Basándose en los métodos utilizados para el desarrollo de índices de actividad y de daño en el LES, como son el BILAG136, y el SLEDAI137, para valoración de actividad, y el “DISLE” (damage index in systemic lupus erythematosus), en caso de daño138, se han planteado varias propuestas de criterios de actividad en vasculitis,
como son el “Systemic Necrotizing Vasculitis Damage Index” (SNVDI)139, y el “Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS)140.
Estos último criterios, han sido validados y empiezan a ser aplicados en la actualidad en estudios donde se requiere valorar el grado de actividad de éstas patologías. El BVAS, es un índice clínico basado en el compromiso de 9 órganos. La actividad se define además según si el compromiso del órgano es de inicio reciente (recent onset) o si ha sido permanente (currently present). Cada sistema tiene un puntaje o “score”, reflejo de su contribución en la morbilidad del paciente. Por ejemplo, el compromiso renal tiene un valor mayor que el cutáneo. Provee un instrumento útil para examinar el valor de un examen de laboratorio propuesto como indicador de actividad o respuesta a un medicamento o tratamiento. Es similar al BILAG o al SLEDAI en el LES.
En el BVAS no solo se da una calificación (score), sino que también define varios parámetros útiles para definir la situación de un paciente determinado. Define como REMISIÓN, la ausencia de algún item del BVAS, RECAÍDA MAYOR, como la presencia de un ítem mayor del BVAS, o de varios items menores, hechos que ameritan un incremento en la medicación inmunosupresora, y RECAÍDA MENOR, la existencia de un ítem menor, o síntomas relacionados con manifestaciones sistémicas.
En cuanto a los índices de lesión, es aceptado internacionalmente el “Vasculitis Damage Index” (VDI)141, el cual ha sido recientemente validado. En el VDI se definen arbitrariamente como daños, los eventos que han persistido por más de tres meses en un órgano determinado.
El Grupo Europeo de estudio de vasculitis “ECSYVASTRIAL” (European Union Study Group of Therapeutic Trial in Systemic Vasculitis), ha acogido los anteriores criterios de actividad y daño para aplicar en la práctica clínica y en protocolos de investigación. Estos criterios los definen como “VITAL” (Vasculitis Integrated Assessment Log), el cual es una “paquete” de medidas de valoración142.
Marcadores bioquímicos
Basándose en el estudio de las sustancias que participan en los procesos inflamatorios, se ha planteado que en su identificación tanto en los tejidos como a nivel circulante, son elementos que no solo ayudan a la comprensión de los aspectos patogénicos de la enfermedades inflamatorias, sino también como indicadores de actividad de una enfermedad determinada. Como el estudio de estos marcadores potenciales sería poco práctico a nivel tisular, ya que se requeriría la realización de biopsias para su determinación, se impone su medición a nivel sanguíneo. No todas las sustancias que participan en la inflamación se liberan a nivel circulante, es decir, no todas son “solubles”.
En el proceso inflamatorio autoinmune, participan entre otros elementos bioquímicos, diversos tipos de anticuerpos, complejos inmunes, moléculas de adhesión, citoquinas y factores de crecimiento, algunos de los cuales son solubles y por ende, detectables en sangre. No sólo su presencia es importante, sino también su variabilidad. Un buen marcador de actividad debe incrementarse lo más pronto posible al iniciarse el proceso inflamatorio, lo mismo que debe disminuir prontamente al frenarse la actividad de la enfermedad como consecuencia de su evolución natural o de tratamientos. Además, los títulos deben reflejar el grado de actividad, así, deben ser bajos si la enfermedad está leve o moderadamente activa, o por el contrario altos como consecuencia de una activación mayor o grave.
En lo que se refiere a la GW los principales marcadores propuestos son:
– Reactantes de fase aguda
– Moléculas de adhesión
– Citoquinas
– cANCAs (anticuerpos anti-citoplasmáticos del neutrófilo clásicos)
– AECAs (anticuerpos anti-célula endotelial)
– Marcadores de activación o daño endotelial
– Linfocitotoxina
– Factor reumatoideo
1. Reactantes de fase aguda
La síntesis de numerosos “reactantes de fase aguda” (ej: fibrinógeno, proteína C reactiva y haptoglobina), son usualmente incrementados en una variedad de procesos infecciosos, inflamatorios, neoplásicos o traumáticos. El incremento en la producción de tales proteínas o su expresión en pruebas de laboratorio como la velocidad de sedimentación globular (VSG), a menudo han sido utilizadas como medidores de la actividad de las enfermedades. Tales marcadores tienen el inconveniente de la carencia de especificidad y cada vez se nota que son menos sensibles con el desarrollo de nuevos marcadores de actividad. Estos hallazgos entran a cuestionar su papel como directriz en las indicaciones terapéuticas de un paciente determinado. Esto se encuentra especialmente en las vasculitis como la GW, donde la VSG ha presentado discordancia con el grado de actividad en más del 20% de los pacientes143.
2. Moléculas de adhesión
La liberación de las moléculas de adhesión desde la membrana celular a nivel circulante y fluidos (selectinas y moléculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas), se efectúa por lisis enzimática o por generación de variantes sin dominio transmembrana y citoplasmático.
La E-selectina no se ha encontrado correlacionada con la actividad en la GW144, mientras las ICAM-1 y VCAM-1 si lo han hecho145-147, sin embargo en un estudio no se encontró correlación con la VCAM-1146.
3. Citoquinas
Los niveles de IL-2, IL-2R y alfa-interferón se han notado elevadas en pacientes con GW, y se postula su posible papel como marcador de actividad148. Los niveles de TGF-b se correlacionan con actividad en las “vasculitis ANCA positivas”149.
4. ANCAs
Los cANCAs se han convertido en marcadores de actividad en la GW dado que sus títulos se correlacionan con el grado de compromiso, siendo muy sensible para indicar el compromiso renal150. Se ha informado por ejemplo que sus títulos descienden rápidamente con la respuesta al tratamiento con ciclofosfamida, y su presencia puede indicarnos la necesidad de utilizar el medicamento151. Igualmente los ANCAs han servido de índice de actividad en la PAM, Churg-Strauss y vasculitis inducidas por medicamentos152.
5. AECAs
Sus títulos se correlacionan con el grado de actividad de la enfermedad y se ha propuesto como método indicador63-64.
6. Marcadores de activación o daño endotelial
En la actualidad se están desarrollando trabajos para conocer el potencial de ciertos marcadores de activación o daño endoltelial como índices de actividad en vasculitis. Estos incluyen el factor de von Willebrand (vWB) y la trombomodulina, entre otros. Ya se ha investigado la trombomodulina como marcador en la GW, y se correlaciona bien con los niveles de cANCA153. Un estudio previo había demostrado su utilidad en pacientes con LES154. En un informe el vWB no se correlacionó con reactantes de fase aguda. Actúa como marcador específico de daño vascular y fue útil en monitoreo de vasculitis de pequeño y gran calibre155.
En un estudio multicéntrico denominado SUMAVIN (surrogate markers for vascular injury in patients with systemic vasculitis), coordinado por el Dr Gary Hoffman de la Cleveland Clinic Foundation, se están valorando estos marcadores. En dicho trabajo también se incluyen el estudio de varias moléculas de adhesión (ELAM-1, VCAM-1, ICAM-1. PECAM-1), el FAP, productos de activación del complemento, endotelina, autoanticuerpos a receptores Fc y el inhibidor del activador del plasminógeno tisular156.
7. Linfocitotoxinas
Como ya se mencionó, la participación de las células T en la patogénesis de la GW es un hecho importante. Estos leucocitos participan en la estimulación celular que conlleva a la producción de anticuerpos, además de poseer un efecto citotóxico directo157. Se ha llegado a plantear que las linfocitotoxinas podrían servir para la medición de actividad en las vasculitis158.
8. Factor reumatoideo
La medición de niveles del FR podría ser útil como índice de actividad en los casos de GW “seropositivas” (FR positivas)159.
Tratamiento
Corticosteroides – ciclofosfamida
El curso de la GW ha sido dramáticamente mejorado con los esquemas de tratamiento basados en el uso de corticosteroides y ciclofosfamida oral, como ya se había anotado. Sin embargo aparece una nueva gama de efectos adversos que hay que tener en cuenta, relacionados con el uso de estos medicamentos.
Los tratadistas recientes están de acuerdo en indicar un esquema como el que sigue: Se indica Prednisolona a 1 mg. /kg /día, dosis que se divide en 3 ó 4 tomas en el día, durante 7 a 10 días. Luego se pasa a una dosis única matinal por 2 a 3 semanas. Según la evolución del paciente se puede pasar a días alternos, hecho que minimiza efectos adversos muy molestos como es la miopatía esteroidea, que en estos pacientes, seguramente con neuropatía periférica de miembros inferiores, es un efecto muy indeseable e incapacitante, y el desarrollo de infecciones oportunistas. La dosis de esteroides se va disminuyendo para seguramente retirarla alrededor del año. Concomitantemente se inicia ciclofosfamida a la dosis de 2 mg/Kg /día, dosis total en la mañana. No se recomienda dividir la dosis, o dar la medicación en la noche, por el efecto nocturno del metabolito tóxico acroleína sobre la vejiga, causante de cistitis hemorrágica. Las dosis se ajustan dependiendo del recuento de leucocitos que debe mantenerse por encima de 3500 / mm3, y el recuento de neutrófilos por encima de 1500 /mm3. Se van realizando ajustes de la dosis dependiendo de dicho recuento, el cual se aconseja realizar cada dos semanas. Una vez completado un año, se inicia el descenso de la dosis, que puede ser de 25 mg cada 2 meses hasta suspender. Ocasionalmente las dosis deben aumentarse por presencia de recaídas160.
Con el régimen antes anotado el 46% de los pacientes pueden presentar por lo menos una infección oportunista, situación que se debe sospechar y tratar oportunamente29. El 50% de tales infecciones ocurren con régimen de corticoesteroides diarios29.
Pacientes con enfermedad menos agresiva, pueden iniciar ciclofosfamida sola29-160. El uso de pulso de ciclofosfamida, no ha demostrado ser superior a la ciclofosfamida oral, y se le implica un mayor número de recaídas161-166.
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