Espondiloartropatías Seronegativas, Etiopatogénesis
Avances Recientes
*Juan Carlos Londoño B., Medicina Interna – Reumatología.
Docente, Facultad de Medicina, Universidad Tecnológica de Pereira.
Resumen
Se realiza en este artículo una revisión sobre la patogénesis de las espondiloartropatías seronegativas, analizando las posibles causas que puedan dar origen a la enfermedad, sobre todo el papel del HLA B27 y sus diferentes subtipos.
Summary
In this paper it is reviewed the pathogenesis of seronegative espondiloarthropathy, analyzing the possible etiology factors that may cause the disease, with emphasis in the role of HLA B27 and subtypes.
En 1973 Schlosstein y colaboradores informaron la alta asociación de la Espondilitis Anquilosante con el HLA-B271. Posteriores estudios han confirmado dicha asociación y han relacionado el HLA-B27 con otras Espondiloartropatías seronegativas.
La prevalencia de espondilitis anquilosante en población blanca mayor de 20 años varía desde 67.7/100.000 en Holanda, hasta 197/100.000 en los Estados Unidos. De la población adulta con HLA-B27 positivo, aproximadamente 1 a 2% desarrolla espondilitis anquilosante. En Noruega este porcentaje se aumenta a 6.7%2. Por lo tanto existen diferencias geográficas en cuanto a la prevalencia. La enfermedad es mucho más común entre familiares de primer grado con HLA-B27 positivos, en quienes la prevalencia es de 10 a 30%3.
No obstante esta contundente asociación entre antígenos de histocompatibilidad y enfermedad, las bases moleculares de la asociación del HLA-B27 con espondilitis anquilosante, artritis reactivas y otras espondiloartropatías seronegativas, permanecen aún desconocidas.
La fuerte asociación con HLA-B27 apoya el concepto de que la enfermedad es debida a una respuesta inmune, genéticamente determinada, a factores ambientales en un individuo susceptible. El marcador genético HLA-B27 está presente en el 80 al 98% de los pacientes blancos, en contraste con solo 8% en la población general4. El HLA-B27 confiere por consiguiente un riesgo relativo de 50 a 100 veces, una de las más fuertes asociaciones entre genes y enfermedad.
Aunque varios genes pueden estar comprometidos en el desarrollo de espondiloartropatías seronegativas, el HLA-B27 es el mayor determinante genético. La prevalencia de espondilitis anquilosante y espondiloartropatías seronegativas en una población determinada, se correlaciona directamente con la frecuencia de HLA-B27 en dicha población. Es así, como la prevalencia de espondilitis anquilosante es casi ausente en japoneses y en población de raza negra, en quienes la frecuencia de HLA-B27 es menor de 1%4.
Subtipos de HLA-B27
El HLA-B27comprende varios subtipos o alelos. Cada subtipo presenta variaciones en la prevalencia, de acuerdo con factores étnico-raciales a través del planeta.
Hasta la actualidad se han descubierto 20 subtipos de HLA-B27 denominados desde el HLA-B2701 hasta el HLA-B2720. La secuencia de todos los subtipos está disponible, excepto la de los subtipos HLA-B2715 y HLA-B27175.
Cada subtipo difiere de otro por sustituciones de uno o más aminoácidos en los dominios alpha 1 y alpha 2. El subtipo B2705 está además subdividido en B27052 y B27053 por la sola sustitución de un nucleótido5.
El subtipo HLA-B27052 es el más frecuente y claramente asociado con espondilitis anquilosante y espondiloartropatías seronegativas al rededor del mundo, excepto en la población de África occidental. Es virtualmente el único subtipo observado entre población nativa de Siberia y Norteamérica. Conforma el 90% de individuos HLA-B27 positivos del norte de Europa. Esto sugiere que el HLA-B2705, puede ser el alelo ancestral del cual los otros han evolucionado5.
El HLA-B2701 es un subtipo raro, observado solo en población blanca y su asociación con espondiloartropatías seronegativas, ha sido informada en pocos casos.
El subtipo HLA-B2702 está claramente asociado con la enfermedad. Está presente en 4 a 10% de individuos nor-Europeos con HLA.B27 positivo y hasta en el 55% de la población semita (árabes y judíos) HLA-B27 positivos.
Han sido observados muy pocos casos de espondilitis anquilosante en pacientes con HLA-B2703. Este subtipo difiere del HLA-B2705 por la sustitución de un solo aminoácido en la posición 59: tirosina está sustituido por histidina.
El HLA-B2704 es el subtipo predominante entre chinos y japoneses y está fuertemente asociado con espondiloartropatías seronegativas.
El HLA-B2706 es el subtipo predominante en Indonesia. Posee muy débil asociación con espondilitis anquilosante.
El HLA-B2707 es un subtipo raro encontrado en Asia y Europa, pero está asociado con la enfermedad.
El HLA-B2708 es raro en Europa. Ha sido asociado con espondilitis anquilosante en familias de las islas Azores.
El HLA-B2709 es observado entre italianos residentes en la isla Sardina. Su asociación con la enfermedad es débil.
El HLA-B2710 es un subtipo raro que ha sido solo observado en una familia blanca con espondiloartropatía seronegativa.
La ocurrencia de espondilitis anquilosante o espondiloartropatía seronegativa, ha sido documentada en sujetos que poseen cualquiera de estos 10 primeros subtipos. No obstante la asociación con HLA-B2706 y HLA-B2709 es relativamente débil. Los subtipos más comunes, entre ellos HLA-B2705, HLA-B2704, HLA-B2702 y HLA-B2707, han sido definitivamente asociados con la enfermedad con base en estudios epidemiológicos apropiados5.
Los otros 10 subtipos descritos más recientemente (HLA-B2711 hasta HLA-B2720), no cuentan aún con estudios clínicos o epidemiológicos para identificar su asociación con enfermedad.
Es posible que existan rangos jerárquicos entre algunos alelos de HLA-B27 en términos de predisposición a la enfermedad. Esto puede variar de una forma de espondiloartropatía a otra, o de una raza (etnia) a otra, o de una región geográfica a otra. Esto explica por qué, algunos subtipos no conllevan el mismo grado de susceptibilidad a la enfermedad. Por ejemplo, individuos con el HLA-B2705 positivo, acarrean alto riesgo relativo para espondilitis anquilosante y espondiloartropatías seronegativas alrededor del mundo, pero no en Gambia y Senegal (África occidental). Esta diferencia puede resultar en parte debido a otros factores genéticos predisponentes, ligados o no al HLA, o ser debidos a factores no genéticos5.
Relación entre HLA-B27 y HLA-B39
El HLA-B39 comparte con el HLA-B27 algunas similitudes, incluyendo Glu45 y Cys67. Esto le confiere al HLA-B39 la capacidad de unir péptidos con Arg2, similar al HLA-B27. El HLA-B39 está incrementado entre los pacientes con espondilitis anquilosante HLA-B27 negativos6, sugiriendo un papel en la predisposición a la enfermedad del HLA-B39. Se describen además, asociaciones del HLA-B39 con artritis psoriásica de tipo axial y con la progresión temprana de esta enfermedad. Estos hallazgos incentivan futuros análisis para dilucidar la especifidad antigénica de ambas moléculas.
Papel de las cadenas pesadas de HLA-B27, libres de b2 m, en la patogénesis de la enfermedad.
Recientemente se ha informado el papel que pueden desempeñar las cadenas pesadas de HLA-B27 en la patogénesis de la enfermedad. Estudios realizados en ratones transgénicos con B27/ b2m humano, sugieren que la interacción de ciertos residuos de aminoácidos de b2m con cadenas pesadas de B27, puede ser importante en la disociación de este complejo trimérico (cadena pesada, péptido endógeno y b2m)7. Las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase 1 se unen a la b2m y a los péptidos endógenos en el retículo endoplásmico y este complejo trimérico es transportado a la superficie de la célula. La fuerte interacción de la b2m y la cadena pesada es clave para la estabilidad del complejo. Baja afinidad de b2m y el péptido con la cadena pesada de B27, puede resultar en disociación de la b2m del complejo. En tal situación, los péptidos unidos endógenamente pueden “soltarse”, dejando así una cadena pesada de B27, libre de péptido y b2m. Dependiendo de la vida media de estas moléculas, ellas pueden unir péptidos extracelulares. Entonces, la cadena pesada libre de b2m puede contribuir a la susceptibilidad de la enfermedad por 2 razones: 1. presentando antígenos exógenos a las células T; ó 2. ser un auto antígeno presentado por sí mismo8.
Referencias
- Schlosstein L, et al. High association of an HL-a antigen B27 with ankylosing spondylitis. N Engl J Med 1973; 288: 704-706.
- Gran JT, et al. Ankylosing spondylitis: a comparative study of patients in an epidemiological survey. J Rheumatol 1984; 11: 788-793.
- van der Linden SM, et al. The risk of developing ankylosing spondylitis in HLA-B27 positive individuals. Arthritis Rheum 1984; 27: 241-249.
- Kelley NK, et al. Textbook of Rheumatology 5th ed. Saunders C. 1997; 969-982.
- Khan MA. Update: the twenty subtypes of HLA-B27. Curr Opin Rheumatol 2000; 12: 235-238.
- Álvarez I, López de Castro JA. HLA-B27 and immunogenetics of spondyloarthropathies 2000; 12: 248-253.
- Khare SD, et al. HLA-B27 heavy chains contribute to spontaneous inflammatory disease in B27/human b2 – microglobulin double transgenic mice with disrupted mouse b2m. J Clin Invest 1996; 98: 2746-2755.
- David CS. B27 animal model of arthritis – role of heavy chain. 64th annual scientific meeting, Philadelphia October 31, 2000; 222-230.
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